肥満マウス肝臓における選択的インスリン抵抗性の数理モデル解析

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健常および肥満マウス肝臓において，インスリン-PI3K-Akt経路の各分子がどのようなタイムコースでインスリン刺激に対して反応するか実験を行った．マウス肝門脈もしくは腸間膜静脈からシリンジポンプを用いてインスリンを注入することで，血中インスリン濃度を厳密にコントロールした．このとき，インスリンは生体内の濃度変化を模した3種類のパターンで注入した．ELISAにより血中インスリン濃度を，ウェスタンブロットによりIR，Akt，GSK3β，S6K，FoxO1といった分子のリン酸化レベルを測定した．肥満マウス肝臓ではAktリン酸化レベルの低下やIRおよびIRS2の発現量の低下が見られた．実験データを元に常微分方程式モデルを用いたシミュレーションを行ったところ，Aktリン酸化レベルの低下はIRおよびIRS2発現量の低下のみで再現できることが明らかになった．2型糖尿病や，肥満ではインスリンが効きにくくなるインスリン抵抗性という現象が知られており，これを説明する複数の仮説が提唱されているが，どの分子がどの程度かかわるか定量的に明らかにした研究は存在しない．肥満マウス肝臓におけるAktへのシグナルの減弱はインスリン抵抗性の要因の一つと考えられ，定量的実験とシミュレーションを用いた本研究により，その詳細が明らかになった．IRおよびIRS2という2分子の量的変化が重要であり，反応速度定数の量的変化やシグナル伝達回路の質的変化は必要としないことが明らかになったため，2分子の発現量さえ分かればAktへのシグナルの減弱がどの程度であるか，実験に用いたマウスと異なる週齢であってもシミュレーション上で明らかにすることが可能となった．