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肥満マウス肝臓における選択的インスリン抵抗性の数理モデル解析

肥胖小鼠肝脏选择性胰岛素抵抗的数学模型分析

基本信息

批准号：
22K16427
负责人：
森下宗
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

健常および肥満マウス肝臓において，インスリン-PI3K-Akt経路の各分子がどのようなタイムコースでインスリン刺激に対して反応するか実験を行った．マウス肝門脈もしくは腸間膜静脈からシリンジポンプを用いてインスリンを注入することで，血中インスリン濃度を厳密にコントロールした．このとき，インスリンは生体内の濃度変化を模した3種類のパターンで注入した．ELISAにより血中インスリン濃度を，ウェスタンブロットによりIR，Akt，GSK3β，S6K，FoxO1といった分子のリン酸化レベルを測定した．肥満マウス肝臓ではAktリン酸化レベルの低下やIRおよびIRS2の発現量の低下が見られた．実験データを元に常微分方程式モデルを用いたシミュレーションを行ったところ，Aktリン酸化レベルの低下はIRおよびIRS2発現量の低下のみで再現できることが明らかになった．2型糖尿病や，肥満ではインスリンが効きにくくなるインスリン抵抗性という現象が知られており，これを説明する複数の仮説が提唱されているが，どの分子がどの程度かかわるか定量的に明らかにした研究は存在しない．肥満マウス肝臓におけるAktへのシグナルの減弱はインスリン抵抗性の要因の一つと考えられ，定量的実験とシミュレーションを用いた本研究により，その詳細が明らかになった．IRおよびIRS2という2分子の量的変化が重要であり，反応速度定数の量的変化やシグナル伝達回路の質的変化は必要としないことが明らかになったため，2分子の発現量さえ分かればAktへのシグナルの減弱がどの程度であるか，実験に用いたマウスと異なる週齢であってもシミュレーション上で明らかにすることが可能となった．

The molecules of the PI3K-Akt pathway are linked to the response to stimuli. The hepatic portal vein was injected with the drug. The concentration of these three species in vivo was determined by ELISA. The concentration of these three species in blood was determined by IR, Akt, GSK3 β, S6K and FoxO1. Low IR and IRS2 emissions were observed. In the case of type 2 diabetes mellitus, the differential equation of the equation of equation The molecular level is higher, the quantitative level is higher, the research level is higher. In this study, the quantitative analysis of IR and IRS2 molecular weight was carried out in detail. The quantitative analysis of IR and IRS 2 molecular weight was carried out in detail. The quantitative analysis of IRS 2 molecular weight was carried out in detail. 2. The amount of molecular emission is divided into two parts: Akt and Akt. The degree of attenuation is different, and the molecular emission is different.