ペメトレキセドの副作用発現と薬物動態因子の相関解析に基づく安全使用法の確立

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【研究目的】ペメトレキセド(PEM)は、切除不能な進行・再発非小細胞肺がんに対する新規の葉酸代謝拮抗薬であり、高い奏効率を示す一方、骨髄抑制を未然に回避する投与法がないために、重篤な血液毒性によりPEMの減量・休薬を余儀なくされている。本研究では、非小細胞肺がん患者における骨髄抑制とPEM体内動態因子の関係を解明することにより、重篤な血液毒性を回避し安全なPEM投与法を確立することを目的とした。【研究方法及び成果】まずPEM定量法を確立するために既報(Bobin-Dubigeon C et al,J.Chromatogr.B,877:2451-2456,2009)を参考にして、LC/MS/MSを用いた定量法を検討した。その結果、測定条件の設定がすべて完了し、現在は測定精度について検討中である。バリデーションが終わり次第、患者サンプルを用いてPEMの血中濃度モニタリングを開始する予定である。次に、PEM単剤投与患者46症例を対象に、治療期間中に認められた骨髄抑制(白血球減少、好中球減少、血小板減少)について、電子カルテよりデータ収集を行い、NCI CTCAE Ver.4.0に従いグレード分類した。さらに、Grade3以上の骨髄抑制発現に及ぼす患者背景要因の影響について検討した。その結果、15症例においてGrade3以上の血液毒性が認められ、クレアチニンクリアランス(Ccr)が45mL/min未満の患者では、1コース目のGrade3以上の白血球減少と好中球減少の発現頻度が有意に上昇した。また、白血球数、好中球数および血小板数の最低値(nadir値)が腎機能の正常な患者群と比べて有意に低かった。以上より、治療前のCcrがPEMの重篤な血液毒性を予測する有用な臨床的指標となり得ることが示唆された。