共存有機溶剤によるヘキサン代謝修飾の生化学的解析と基本モデルの作成

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メチルエチルケトン(MEK)、トルエンはヘキサンとの混合物としてしばしば産業的に用いられている。本研究ではこれらのヘキサン代謝に対する影響を解析し、PBPKモデルを混合曝露の場合に適用した。(1)32匹の雄ラットを4群に分け、ヘキサン2000ppm、ヘキサン2000ppm+MEK200ppm、ヘキサン2000ppm+MEK2000ppmおよび新鮮空気を20週間吸入曝露し、神経伝導速度、尿中代謝物を測定した。MEK2000ppmは神経毒性を増強するとともにヘキサン代謝を活性化した。(2)40匹の雄ラットを5群に分け、MEK2000ppm、同200ppm、トルエン2000ppm、同200ppm、新鮮空気を2週間曝露した。曝露後、肝臓を摘出し、ミクロゾーム画分を精製した。得られたミクロゾームを用いて、ヘキサンを代謝させ、2-ヘキサノールの生成速度を見た。トルエン、MEKが量依存的にヘキサン代謝を活性化することが明らかになった。(3)混合曝露のPBPKモデルを作成し、ヘキサンとトルエンについて適用した。濃度一定の低濃度曝露ではトルエンがヘキサンの体内動態にあたえる影響は少なかった。しかし、濃度が変動する場合、すなわちピークの曝露値が高い場合には、その影響は無視できなかった。以上の研究により、(1)MEKは2000ppmの高濃度でヘキサン代謝を活性化し、毒性も増強させた。(2)これは生化学的手法によっても確認され、代謝活性化は酵素誘導によるものと考えられた。(3)混合曝露の場合、時間加重平均が許容濃度レベルであっても、濃度が変動する場合には体内動態に対して無視できない影響があることが示唆された。本研究は、酵素誘導と阻害による、代謝物生成と体内動態への影響が濃度に依存していることを明らかにした。また、混合曝露におけるPBPKモデルの基本構成を提案した。