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腫瘍由来増殖因子遺伝子の阻害による神経膠腫細胞に対する遺伝子治療の実験的研究

抑制肿瘤生长因子基因治疗胶质瘤细胞的实验研究

基本信息

批准号：
09771041
负责人：
高橋潤
金额：
$ 1.02万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1997
资助国家：
日本
起止时间：
1997 至 1998
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771041/
关键词：
basic fibroblast growth factor glioma

项目摘要

我々は、ほぼ全ての神経膠腫組織において、basic FGF及びその受容体が多量に発現していることを報告した(PNAS 1990;BBRC 1991;Neurosurg.1994)。また、悪性度の高い神経膠腫ほど、basic FGFの発現度が高く(J.Neurosurg.1991)、この過剰発現は、転写活性の昂進によるものであり、この転写活性はwild type P53で調節されている(PNAS1994)。マウスモノクローナル抗ヒトbasic FGF中和抗体で腫瘍由来のbasic FGFを阻害したところ、神経膠腫細胞の増殖及び腫瘍形成能が著明に抑制されたことから、basic FGFは、autocrine growth factorとして、神経膠腫の自己増殖や悪性化に関与している可能性を示唆した(FEBS Lett.1991)。そして、中和抗体による腫瘍由来のbasicFGFの阻害は神経膠腫細胞にapoptosisを誘導した結果である(J.Neurosurg.1996)。現在、マウスモノクローナル抗ヒトbasic FGF中和抗体のハイブリドーマから、同抗体遺伝子のクローニングを行い、可変領域のcDNAを作成した。このH鎖、L鎖の可変領域のcDNAに定常領域のcDNAを連結し、ヒト型定常領域をもったキメラ抗体遺伝子を作成したが、この遺伝子を組み込んだ発現ベクターを遺伝子導入する段階で発現がうまくいかない。現在、可変領域cDNAを再チェックしている段階である。上記に加えて、受容体に親和性をもつbasic FGF antagonistの合成ペプタイドを作成した。in vitro,in vivoの抑制効果を検討したところ、中和抗体と同様に、神経膠腫細胞に対する抑制効果を示し、その機序は、apoptosisを誘導であることを証明した(投稿中)。

We have reported that a large number of neurogliomas, basic FGF and other receptors have been found in the brain (PNAS 1990;BBRC 1991;Neurosurg.1994). High levels of neuroglue, high occurrence of basic FGF (J.Neurosurg.1991), high levels of over-expression, high levels of transcription activity, and regulation of transcription activity wild type P53 (PNAS1994). Anti-tumor basic FGF neutralizing antibodies can inhibit tumor genesis, proliferation and tumor formation of glioma cells, and basic FGF can inhibit tumor proliferation and tumor formation (FEBS Lett.1991). Neutralizing antibodies inhibit apoptosis in glioma cells induced by basal FGF (J. Neurosurg. 1996). Now, it is possible to create cDNA in the domain of anti-FGF neutralizing antibody and antibody gene. The cDNA of the variable domain of the H-lock and L-lock is linked to the cDNA of the constant domain, and the cDNA of the constant domain of the H-lock and L-lock is linked to the cDNA of the constant domain. Now, the domain cDNA can be changed again. Note that the compatibility of the receptor and the basic FGF antagonist can be improved. In vitro,in vivo inhibition effects are discussed, neutralizing antibodies are identified, inhibition effects on glioma cells are demonstrated, mechanisms are identified, and apoptosis is induced.