癌細胞の骨転移形成過程における血管内皮細胞の役割

血管内皮细胞在癌细胞骨转移形成过程中的作用

• 批准号: 09771969
• 负责人: 藤田 直也
• 金额: $ 1.54万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09771969/
• 关键词: 骨転移; 血管内皮細胞; 破骨細胞; 乳癌; メラノーマ; 骨芽細胞

BALB/cマウスの大腿骨より樹立された骨内血管内皮細胞は骨転移性癌細胞の培養上清添加によりIL-11を産生する。このIL-11産生を促進する癌細胞由来因子を同定するために、まず既知の液性因子を用いて骨内血管内皮細胞からのIL-11産生を促進する因子のスクリーニングを行なった。その結果、IL-1αとTGF-βが骨内血管内皮細胞からのIL-11産生を促進することが明らかとなった。そこで骨転移性腫瘍であるA375Mヒトメラノーマ細胞におけるIL-1αとTGF-βのmRNA発現をRT-PCR法で検討したところ、両者とも発現していたが、ELISA法で蛋白の発現を検討したところIL-1α蛋白発現は認められたが、TGF-β蛋白の発現は認められなかった。この結果は、A375Mヒトメラノーマ細胞の培養上清による骨内血管内皮細胞からのIL-11産生が、抗IL-1α抗体では中和されるが抗TGF一β抗体では抑制されないという結果によっても確認された。よって骨転移性癌細胞は、IL-1αを分泌することにより、骨内血管内皮細胞はIL-11産生を介して骨転移巣における骨吸収並びに骨代謝に関与していることが示唆された。また骨内血管内皮細胞はIL-11レセプターを発現していたことから、分泌されたIL-11は直接破骨細胞に作用して破骨細胞の形成・分化を誘導しているのではなく、オートクライン的に骨内血管内皮細胞に作用して何らかの破骨細胞形成誘導因子の産生を促進している可能性が示唆された。

BALB/c culture of femoral endothelial cells and bone metastatic cancer cells The production of IL-11 is promoted by the presence of known cytokines in bone endothelial cells. As a result, IL-1α and TGF-β promote the production of IL-11 by endothelial cells in bone. The mRNA expression of IL-1α and TGF-β was detected by RT-PCR, and protein expression was detected by ELISA. These results confirmed that IL-11 production and anti-IL-1α antibody production in cultured supernatant of A375M cells were neutralized by anti-TGF-β antibody and inhibited by anti-TGF-β antibody. IL-1α secretion by bone metastatic cancer cells and IL-11 production by vascular endothelial cells in bone are involved in bone resorption and bone metabolism. IL-11 expression and secretion in endosteal vascular endothelial cells may directly affect osteoclast formation and differentiation, and may promote the production of osteoclast formation inducing factor in endosteal vascular endothelial cells.

项目成果

藤田 直也: "Aggregation of Thy-1 glycoprotein induces thymocyte apoptosis thhrough activation of CPP32-like proteases." Exp.Cell Res.232. 400-406 (1997)

Naoya Fujita：“Thy-1 糖蛋白的聚集通过 CPP32 样蛋白酶的激活诱导胸腺细胞凋亡。”Exp.Cell Res.232 (1997)。

張 永克: "Caspase-mediated cleavage of p21^<Waf1/Cip1> converts cancer cells from growth arrest to undergoing apoptosis." Oncogene. in press. (1999)

张永科：“Caspase 介导的 p21^<Waf1/Cip1> 裂解将癌细胞从生长停滞转变为凋亡”（Oncogene）。

森永 芳弘: "Interleukin-11 stimulates bone resorption in neonatal murine calvaria through a prostaglandin synthesis-dependent mechanism." J.Cell.Physiol.175. 247-254 (1998)

Yoshihiro Morinaga：“Interleukin-11 通过前列腺素合成依赖性机制刺激新生鼠颅骨的骨吸收。”J.Cell.Physiol.175 (1998)。

張 永克: "Production of interleukin-11 in bone-derived endothelial cells and its role in the formation of osteolytic bone metastasis." Oncogene. 16. 693-703 (1998)

张永科：“骨源性内皮细胞中白细胞介素 11 的产生及其在溶骨性骨转移形成中的作用。”Oncogene 16. 693-703 (1998)。

李 相瀚: "Activation of a CPP32-like protease during L1210 cell apoptosis induced by thiol deprivation." Apoptosis. 2. 77-83 (1997)

Sang-lu Lee：“硫醇剥夺诱导的 L1210 细胞凋亡过程中 CPP32 样蛋白酶的激活。”2. 77-83 (1997)。