Tumor growth and metastasis via podoplanin-dependent platelet aggregation

通过平足蛋白依赖性血小板聚集实现肿瘤生长和转移

• 批准号: 22H02906
• 负责人: 藤田 直也
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Japanese Foundation for Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02906/
• 关键词: がん; ポドプラニン; 転移; 血小板

血小板は、生理的には止血に関与することで生体防御・維持に重要な働きをしている。その一方で、血小板はがん細胞との相互作用により凝集してがん細胞表面を覆うことで、血管内における免疫細胞からの保護や血流などによるシェアストレスからのがん細胞の保護にも働くことで、がん細胞の血行性転移といったがんの悪性化の促進にも関わっている。また、血小板に内包されている様々な増殖因子は止血後の創傷治癒にも役立っているが、これら増殖因子はがん細胞の増殖をも促進していることが明らかとなっており、血小板は生理的に重要な因子であるのと裏腹に疾病の悪化にも関わっており、そうした二面性の作用機構の解明が喫緊の課題となっている。研究代表者が同定したポドプラニン分子は、血小板上のCLEC-2分子との相互作用により血小板凝集を惹起している。そのため、その相互作用を阻害する中和抗体は、ポドプラニン陽性癌細胞による血小板凝集を抑制するが、予想外に本中和抗体投与でも腫瘍増殖が抑制されないポドプラニン陽性の骨肉腫細胞が存在することを見出した。そこで本中和抗体投与により抑制される骨肉腫細胞と抑制されない骨肉腫細胞を比較検討したところ、血小板の凝集時に放出されるPDGFやEGFファミリーといった増殖因子のレセプター分子の発現レベルが高いと本中和抗体の抗腫瘍効果が高く認められ、一方でその発現が低い場合には本中和抗体の抗腫瘍効果が弱いことが明らかとなった。一方で、本中和抗体はポドプラニン陽性細胞に対しては等しく血行性の肺転移を抑制した。確かに、本中和抗体添加で増殖が抑制される骨肉腫細胞はPDGFあるいはEGF様の増殖因子に依存して腫瘍増殖が促進されることが明らかとなり、ポドプラニンに対する中和抗体の抗腫瘍効果はPDGF・EGFのレセプター発現と相関している可能性が示唆された。

Platelet は, physiological に は hemostatic に masato and す る こ と で having body defense, maintain に important な 働 き を し て い る. で そ の party, platelet は が ん cells と の interaction に よ り agglutination し て が ん cell surface を fu う こ と で, intravascular に お け る immune cells か ら の blood flow to protect や な ど に よ る シ ェ ア ス ト レ ス か ら の が の ん cells protect に も 働 く こ と で, が ん cell の blood line planning move と い っ た が ん の 悪 sexualising の promote に も masato わ っ て い る . ま た, platelet に insourcing さ れ て い る others 々 な raised colonization factor は の wound healing after hemostasis に も servants made っ て い る が, こ れ ら raised colonization factor は が ん cells の raised colonization を も promote し て い る こ と が Ming ら か と な っ て お り, platelet は important physiological に な factor で あ る の と に abdominal diseases in の 悪 change に も masato わ っ て お り, そ う し た two facets の Use institutional <s:1> to explain the が tight となって topic となって る る. Research representatives が with fixed し た ポ ド プ ラ ニ ン molecules with CLEC - 2 on は, platelet の と の interaction に よ り platelet aggregation を provoked し て い る. そ の た め, そ の interaction を resistance against す る neutralizing antibody は, ポ ド プ ラ ニ ン positive cells に よ る platelet aggregation を inhibit す る が, outside に the neutralizing antibody to want to throw and で も swollen sores raised colonization が inhibit さ れ な い ポ ド プ ラ ニ ン が positive の flesh swollen cells exist す る こ と を shows し た. そ こ で cast with the neutralizing antibody に よ り inhibit さ れ と る flesh swollen cells inhibit さ れ な を compare 検 い flesh swollen cells for し た と こ ろ, platelet の に is released by agglutination さ れ る PDGF や EGF フ ァ ミ リ ー と い っ た raised colonization factor の レ セ プ タ ー molecular の 発 now レ ベ ル が high い の と the neutralizing antibody against swollen sores unseen high が く recognize め ら れ, で Youdaoplaceholder0 が low occurrence of が situation に に the anti-swelling effect of this neutralizing antibody が weak <s:1> とが とが obvious ら が となった となった. One party で, this neutralizing antibody ポドプラニ ポドプラニ <s:1> positive cells に inhibit <s:1> た against <s:1> て て を and other <s:1> く hematodynamic <s:1> lung 転 migrations を. Indeed か に add が で raised colonization, the neutralizing antibody inhibiting さ れ る flesh swollen cells は PDGF あ る い は EGF others の raised colonization factor に dependent し て swollen sores raised colonization が promote さ れ る こ と が Ming ら か と な り, ポ ド プ ラ ニ ン に す seaborne る neutralizing antibody の resistance swollen sores unseen fruit は PDGF, EGF の レ セ プ タ ー 発 now と phase masato し て い が る possibility in stopping さ れ Youdaoplaceholder0.

项目成果

骨肉腫に有効な新規分子標的薬の探索とその作用機序の解析

寻找治疗骨肉瘤有效的新型分子靶点药物并分析其作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 高木聡;小池清恵;竹本愛;藤田直也;片山量平
• 通讯作者: 片山量平

骨肉腫の増殖を阻害する分子標的薬の探索とその作用機序の解析

寻找抑制骨肉瘤生长的分子靶点药物并分析其作用机制

• 发表时间: 2022
• 作者: 高木聡;小池清恵;竹本愛;藤田直也;片山量平
• 通讯作者: 片山量平

ポドプラニン依存的なPDGFR活性化を抑制する新規抗体療法の創製

创建一种抑制足平蛋白依赖性 PDGFR 激活的新型抗体疗法

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹本愛;高木聡;片山量平;藤田直也
• 通讯作者: 藤田直也

ポドプラニンを標的とした新しいがん治療用ヒト化抗体の創成に関するニュースリリース

关于创建一种新的人源化抗体用于靶向足足蛋白的癌症治疗的新闻稿