Tumor growth and metastasis via podoplanin-dependent platelet aggregation

通过平足蛋白依赖性血小板聚集实现肿瘤生长和转移

基本信息

批准号：
22H02906
负责人：
藤田直也
金额：
$ 11.23万
依托单位：
Japanese Foundation for Cancer Research
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02906/
关键词：
がんポドプラニン転移血小板

项目摘要

血小板は、生理的には止血に関与することで生体防御・維持に重要な働きをしている。その一方で、血小板はがん細胞との相互作用により凝集してがん細胞表面を覆うことで、血管内における免疫細胞からの保護や血流などによるシェアストレスからのがん細胞の保護にも働くことで、がん細胞の血行性転移といったがんの悪性化の促進にも関わっている。また、血小板に内包されている様々な増殖因子は止血後の創傷治癒にも役立っているが、これら増殖因子はがん細胞の増殖をも促進していることが明らかとなっており、血小板は生理的に重要な因子であるのと裏腹に疾病の悪化にも関わっており、そうした二面性の作用機構の解明が喫緊の課題となっている。研究代表者が同定したポドプラニン分子は、血小板上のCLEC-2分子との相互作用により血小板凝集を惹起している。そのため、その相互作用を阻害する中和抗体は、ポドプラニン陽性癌細胞による血小板凝集を抑制するが、予想外に本中和抗体投与でも腫瘍増殖が抑制されないポドプラニン陽性の骨肉腫細胞が存在することを見出した。そこで本中和抗体投与により抑制される骨肉腫細胞と抑制されない骨肉腫細胞を比較検討したところ、血小板の凝集時に放出されるPDGFやEGFファミリーといった増殖因子のレセプター分子の発現レベルが高いと本中和抗体の抗腫瘍効果が高く認められ、一方でその発現が低い場合には本中和抗体の抗腫瘍効果が弱いことが明らかとなった。一方で、本中和抗体はポドプラニン陽性細胞に対しては等しく血行性の肺転移を抑制した。確かに、本中和抗体添加で増殖が抑制される骨肉腫細胞はPDGFあるいはEGF様の増殖因子に依存して腫瘍増殖が促進されることが明らかとなり、ポドプラニンに対する中和抗体の抗腫瘍効果はPDGF・EGFのレセプター発現と相関している可能性が示唆された。

血小板在生理上在保护和维持身体的止血中起着重要作用。另一方面，血小板通过与癌细胞相互作用并覆盖癌细胞的表面来汇总，这些表面可保护血管内的免疫细胞，并通过血液通过血液进行剪切应激，这也参与了促进癌细胞的恶性转化，例如癌细胞的血肿转移。此外，血小板中包含的各种生长因子对于止血后的伤口愈合很有用，但是已经表明，这些生长因子也促进了癌细胞的扩散，尽管是生理上重要的因素，但血小板也参与疾病恶化，并且阐明了这些双重作用机制是一个紧迫的问题。主要研究者鉴定出的podopoplanin分子通过与血小板上的CLEC-2分子相互作用引起血小板聚集。因此，中和抑制这种相互作用的抗体抑制了podopplanin阳性癌细胞的血小板聚集，但出乎意料的是，我们发现存在于中和中和抗体的抑制肿瘤生长，即使肿瘤生长也无法抑制。因此，当我们比较被中和抗体抑制的骨肉瘤细胞和未抑制的骨细胞时，发现高表达受体分子的高表达水平是生长因子（例如PDGF和EGF家族）在血小板聚集期间释放的EGF家族，而在低表达的抗体抗体的抗体作用却较低，而静态效应却弱。另一方面，这种中和抗体同样抑制了对Podoplanin阳性细胞的血源性肺转移。实际上，已经表明，骨肉瘤细胞的生长受到这种中和这种中和抗体的抑制，取决于PDGF或类似EGF的生长因子，这表明可以与PDGF和EGF受体表达相关的中和抗体抗体的抗肿瘤效应。

项目成果

期刊论文数量（5）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

骨肉腫に有効な新規分子標的薬の探索とその作用機序の解析

寻找治疗骨肉瘤有效的新型分子靶点药物并分析其作用机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
高木聡;小池清恵;竹本愛;藤田直也;片山量平
通讯作者：
片山量平

骨肉腫の増殖を阻害する分子標的薬の探索とその作用機序の解析

寻找抑制骨肉瘤生长的分子靶点药物并分析其作用机制

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
高木聡;小池清恵;竹本愛;藤田直也;片山量平
通讯作者：
片山量平

ポドプラニン依存的なPDGFR活性化を抑制する新規抗体療法の創製

创建一种抑制足平蛋白依赖性 PDGFR 激活的新型抗体疗法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
竹本愛;高木聡;片山量平;藤田直也
通讯作者：
藤田直也

ポドプラニンを標的とした新しいがん治療用ヒト化抗体の創成に関するニュースリリース

关于创建一种新的人源化抗体用于靶向足足蛋白的癌症治疗的新闻稿

DOI：
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片山量平

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通讯作者：
藤田直也