足場タンパク質を標的にしたAKT活性制御法開発とがん治療への応用

Akilは、PDK1だけでなく刺激依存的にAktにも結合する、Aktシグナル伝達系で初めて見いだされた足場タンパク質である。Aki1はEGFレセプター(EGFR)にも結合することが確認されでいだだめ、EGFRの断片タンパク質を作製して結合部位の同定を試みたが、EGFRの断片タンパク質は細胞膜に局在せず、結合部位の同定にはいたらなかった。一方、Aki1の局在を共焦点レーザー走査型顕微鏡により検討した結果、Aki1は中心体にも局在するこどを見いだした。Aki1発現をsiRNAでノックダウンしたところ、細胞分裂期において中心体の分裂異常が起き、多極紡錘体が形成されることを見いだした。Aki1はコヒーシンサブユニットであるScc1などと中心体上で結合しており、Aki1はScc1のセパレースによる今解からScc1存保講する機能を持っていることが見いだされた。よって、Aki1は細胞賃に局在してEGFR-PDK1-Akt経路の活性化に関わるだけでなく、中心体にも局在して細胞分裂期における染色体分配にも関与していることが示唆された。Aki1トランスシェニックマウス(Aki1 TGマウス)を作製していたが、Aki1のジャームライン伝達が確認された。しかし、Aki1 TG々ウスには木妊傾向があり、解析するのに十分な匹数を準備するのが困難であった。Aki1 TGマウスの各種臓器を用いてAkt活性化状態を検討した結果、野生型マウスと比較して脳などにおけるAkt活性の恒常的な上昇が確認された。本結果により、個体レベノレにおいてもAki1がPDK1-Akt経路の制御に関わっていることが確認された。

Akilは、PDK1だけでなく刺激依存的にAktにも結合する、Aktシグナル伝達系で初めて見いだされた足場タンパク質である。Aki1はEGFレセプター(EGFR)にも結合することが確認されでいだだめ、EGFRの断片タンパク質を作製して結合部位の同定を試みたが、EGFRの断片タンパク質は細胞膜に局在せず、結合部位の同定にはいたらなかった。一方、Aki1の局在を共焦点レーザー走査型顕微鏡により検討した結果、Aki1は中心体にも局在するこどを見いだした。Aki1発現をsiRNAでノックダウンしたところ、細胞分裂期において中心体の分裂異常が起き、多極紡錘体が形成されることを見いだした。Aki1はコヒーシンサブユニットであるScc1などと中心体上で結合しており、Aki1はScc1のセパレースによる今解からScc1存保講する機能を持っていることが見いだされた。よって、Aki1は細胞賃に局在してEGFR-PDK1-Akt経路の活性化に関わるだけでなく、中心体にも局在して細胞分裂期における染色体分配にも関与していることが示唆された。Aki1トランスシェニックマウス(Aki1 TGマウス)を作製していたが、Aki1のジャームライン伝達が確認された。しかし、Aki1 TG々ウスには木妊傾向があり、解析するのに十分な匹数を準備するのが困難であった。Aki1 TGマウスの各種臓器を用いてAkt活性化状態を検討した結果、野生型マウスと比較して脳などにおけるAkt活性の恒常的な上昇が確認された。本結果により、個体レベノレにおいてもAki1がPDK1-Akt経路の制御に関わっていることが確認された。