PDK1-AKT経路の新たな活性制御機構の解明とがん治療への応用

阐明PDK1-AKT通路的新活性控制机制及其在癌症治疗中的应用

• 批准号: 18015008
• 负责人: 藤田 直也
• 金额: $ 6.46万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015008/
• 关键词: PDK1; AKT; 生存シグナル; 阻害剤; がん治療; 結合分子; Aki1; CKIP-1

Aktは多くのがんで活性化していることが知られている。本研究課題では、新たなPDK1-Akt経路の活性制御機構を見いだし、新たながん治療法開発を行なうことを目的とした。大腸菌を用いたtwo hybrid法により、Akt結合分子としてCKIP-1を、PDK1結合分子としてAki1を見いだした。CKIP-1は、Aktの膜移行に関わるPHドメインに結合しAktの活性を負に制御することで、in vivoにおけるがん細胞の増殖を抑制することを明らかにした。CKIP-1は自身のLZドメインを介して多量体を形成すること、その多量体化がAktの活性抑制に必須であることも明らかにした。また、CKIP-1発現量とAktの活性には負の相関があることも確認された。一方Aki1は、PDK1だけでなくAktとも結合することを見いだし、Aki1はPDK1-Aktシグナル伝達系の足場タンパク質として機能することにより、Akt活性を正に制御していることを見いだした。Aki1の発現をsiRNAで抑制すると、EGF依存的なAkt活性化を抑制したが、IGF-1依存的なAkt活性化は抑制されなかった。その原因を探索した結果、Aki1はEGFレセプターとも結合するがIGFレセプターとは結合しないことが明らかとなった。以上の結果より、CKIP-1の発現を上昇させる薬剤をスクリーニングすることにより、新たなAkt経路阻害剤が開発できる可能性が示唆された。また、Aki1はインスリンレセプターやIGFレセプターを介したシグナルには影響を与えないため、Aki1を標的にした薬剤を開発することにより、高血糖などの副作用を回避した夢のAkt経路を阻害する抗がん剤となることが示唆された。

Akt is active and active. This study aims to explore the mechanism of activity control of PDK1-Akt pathway and to develop new therapeutic methods. E. coli using the two hybrid method, Akt binding molecules CKIP-1, PDK1 binding molecules Aki-1 CKIP-1 binds to PH receptors involved in Akt membrane migration and negatively inhibits Akt activity, which in turn inhibits cell growth in vivo. CKIP-1 is the key to the formation of multiple molecules in its own LZ domain, and to the inhibition of Akt activity. The activity of CKIP-1 was negatively correlated with that of Akt. Aki1, PDK1, Akt, Akt siRNA inhibits Aki1 expression, EGF-dependent Akt activation, and IGF-1-dependent Akt activation. The reason for this is that Aki1 is the first to combine EGF with IGF. The above results indicate that CKIP-1 is likely to occur in the presence of a new Akt inhibitor. Aki1 is a very important part of the IGF-induced side effects of hyperglycemia, and it is important to avoid the side effects of hyperglycemia.

项目成果

The platelet aggregation-inducing factor aggrus/podoplanin promotes pulmonary metastasis

• DOI: 10.2353/ajpath.2007.060790
• 发表时间: 2007-04-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Kunita, Akiko;Kashima, Takeshi G.;Fujita, Naoya
• 通讯作者: Fujita, Naoya

Casein kinase 2-interacting protein-1, a novel Akt pleckstrin homology domain-interacting protein, down-regulates PI3K/Akt signaling and suppresses tumor growth in vivo

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-07-1050
• 发表时间: 2007-10-15
• 期刊: CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.2
• 作者: Tokuda, Emi;Fujita, Naoya;Tsuruo, Takashi
• 通讯作者: Tsuruo, Takashi

乳癌の癌幹細胞と抗癌剤耐性

癌症干细胞与乳腺癌的抗癌药物耐药性

• 发表时间: 2008
• 作者: Yanagawa;Y.;小野江和則;岩渕和也;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;Kazuhiro Katayama;Emi Tokuda;Margit Rosner;Veronique Bouchard;Akiko Kunita;Naoko Kamo;Akiko Kunita;Naoko Kamo;Tomoya Kono;Kazuhiko Mishima;藤田 直也
• 通讯作者: 藤田 直也

Pim kinase down-regulates CDK inhibitor p27 by phosphorylation and induces tumor progression

Pim 激酶通过磷酸化下调 CDK 抑制剂 p27 并诱导肿瘤进展

• 发表时间: 2007
• 作者: Yanagawa;Y.;小野江和則;岩渕和也;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;小野江和則;Kazuhiro Katayama;Emi Tokuda;Margit Rosner;Veronique Bouchard;Akiko Kunita;Naoko Kamo;Akiko Kunita;Naoko Kamo;Tomoya Kono;Kazuhiko Mishima;藤田 直也;片山 量平;森下 大輔
• 通讯作者: 森下 大輔

Suppression of tumor cell-induced platelet aggregation and metastasis using a novel anti-Aggrus/podoplan in antibody

使用抗体中的新型抗 Aggrus/podoplan 抑制肿瘤细胞诱导的血小板聚集和转移

• 发表时间: 2007
• 作者: Seimiya;H.;冨田 章弘;加藤 幸成
• 通讯作者: 加藤 幸成