生存シグナル伝達に関わるAKTのカスバーゼによる分解とその活性調節機構の解析

生存信号转导中AKT的casbase降解及其活性调控机制分析

• 批准号: 12215031
• 负责人: 藤田 直也
• 金额: $ 1.92万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (C)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12215031/
• 关键词: AKT; アポトーシス; カスパーゼ; HSP90; 蛋白分解

1、アポトーシスは生体の発生時期におけるプログラム細胞死に伴ってよく観察される細胞の死の様式であるが、抗癌剤や放射線などの非生理的なストレスで癌細胞を処理した際にも誘導される。このアポトーシスの実行過程において主要な働きをするカスパーゼファミリープロテアーゼは、プロテアーゼカスケードを形成してアポトーシスのシグナルを伝達するとともに、様々な細胞内基質を切断することにより細胞をアポトーシスの状態へと陥らせる。アポトーシス抑制シグナルを伝達することが明かとなり近年注目を集めているセリン・スレオニンキナーゼAktの、アポトーシス誘導時における活性変化並びにカスパーゼによる分解とその切断断片の活性変化を検討したところ、Aktがアポトーシス進行過程においてカスパーゼにより切断されることを見い出した。Aktに点変異を導入することによりその切断部位を同定した結果、108、119、434番目のアスパラギン酸で切断されることを同定した。また切断されたAktはそのキナーゼ活性を失うことも見い出した。よって抗癌剤は,Aktを介した生存シグナルをAktの分解を誘導することにより遮断し、アポトーシス進行を促進していることが明らかになった。2、またAktと相互作用する分子としてHsp90を同定した。Hsp90及びAkt上の結合に関与する部位を様々な断片を作製することにより同定した。さらにこのAktとHsp90の結合を阻害することによりアポトーシスが誘導されることが分かり、Hsp90はAktの活性を正に制御し、アポトーシス抑制に関わっていることを明らかにした。さらにHsp90はAktの活性化に重要なリン酸化されたスレオニン残基の脱リン酸化を阻害することによりAktの活性を制御していることも明らかにした。

1. During the lifetime of the human body, it is necessary to detect the cell death of the cancer cell, to observe the cell death of the cancer cell, to detect the cell death of the cancer cell, to detect the radiation radiation of the anti-cancer cell, and to treat the cancer cell that is not physiologically. the cancer cell attenuates the immune response. In the course of the operation, the main reason is that there is no significant difference between the two groups. The main reason is that there is no difference between the two groups. In recent years, attention has been paid to the reduction of the activity of Akt, the reduction of temperature, the reduction of temperature and the activation of fragments. The Akt monitoring system is going through the whole process, and it is necessary to cut off the output of the vehicle. The location of the cut-off site of the Akt was the same as that of the cut-off site in the same order. The Akt was cut off, the activity was lost, the activity was cut off. In order to improve the anti-cancer effect, Akt induces the survival response, the Akt decomposition pathway, the prevention and treatment of cancer, and the prevention of cancer. 2. "Akt" interaction, "molecule", "Hsp90" is the same. The combination of the Hsp90 and the Akt is the same as that of the parts of the neck. The combination of the Akt Hsp90 method and the anti-jamming method leads to the monitoring of the data, the activity of the Akt, the control and the suppression of the Akt activity in the system. It is important to activate Hsp90 Akt. Acidify the residue to remove the residue. Acidification blocks the Akt activity.

项目成果

佐藤沙織: "Modulation of Akt kinase activity by binding to Hsp90."Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 97. 10832-10837 (2000)

Saori Sato：“通过与 Hsp90 结合调节 Akt 激酶活性。”Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97. 10832-10837 (2000)。

中塩文子: "Prevention of phosphatidylinositol 3'-kinase-Akt survival signaling pathway during topotecan-induced apoptosis."Cancer Research. 60. 5303-5309 (2000)

Fumiko Nakashio：“拓扑替康诱导的细胞凋亡过程中磷脂酰肌醇 3-激酶 -Akt 存活信号通路的预防。”癌症研究 60. 5303-5309 (2000)

張 永克: "Caspase-mediated cleavage of p21^<Waf1/Cip1> converts cancer cells from growth arrest to undergoing apopto sis."Oncogene. 18. 1131-1138 (1999)

张永科：“Caspase 介导的 p21^<Waf1/Cip1> 裂解将癌细胞从生长停滞转变为凋亡。”Oncogene。18. 1131-1138 (1999)

六代 範: "Cleavage and inactivation of anti-apopto tic Akt/PKB by caspases during apopto sis."J.Cell.Physiol.. 182. 290-296 (2000)

Noriyoshi Rokudai：“凋亡过程中半胱天冬酶对抗凋亡 Akt/PKB 的裂解和失活。”J.Cell.Physiol.. 182. 290-296 (2000)

広谷 美紀: "NH2-ter minal BH4 domain of Bcl-2 is functional for heterodimerization with Bax and inhibition of apopt osis"J.Biol.Chem.. 274. 20415-20420 (1999)

Miki Hirotani：“Bcl-2 的 NH2 末端 BH4 结构域具有与 Bax 异二聚化和抑制细胞凋亡的功能”J.Biol.Chem.. 274. 20415-20420 (1999)