糖尿病に伴うNO合成酵素の機能異常とその組織障害への関与に関する研究

糖尿病相关NO合酶功能障碍及其参与组织损伤的研究

• 批准号: 09772060
• 负责人: 清水 俊一
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Showa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1997
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1997 至 1998
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-09772060/
• 关键词: 一酸化窒素合成酵素; テトラヒドロビオプテリン; 一酸化窒素; 活性酸素; 細胞障害; 血管内皮細胞; ラット糖尿病モデル; 糖尿病; 血管機能障害; 過酸化水素; 酸化的ストレス

血管内皮細胞より生成される一酸化窒素(NO)は、強い血管拡張作用及び血小板、白血球の活性化抑制作用を有しており、血管機能の調節に重要な役割を演じている。NOはアルギニンを基質としてNO合成酵素により産生されるが、NO合成酵素は補酵素であるテトラヒドロビオプテリン(BH4)濃度が低下するとNOの代わりに活性酸素を遊離することが脳由来のNO合成酵素で示された。本研究では、最初に血管内皮細胞のNO合成酵素もBH4濃度が低下すると活性酸素を遊離し、その活性酸素が細胞障害に関与するか否かについて検討し、更に糖尿病時にBH4が低下し組織障害に関与するという仮説を立て検討を進めた。その結果、血管内皮細胞のNO合成酵素もBH4が低下すると活性酸素を遊離することが認められた。また、活性酸素により誘導される血管内皮細胞障害にNO合成酵素より遊離する活性酸素が関与することを明らかにした。更にこの研究過程で、BH4はNO合成酵素の機能維持に関与するだけでなく、それ自身に活性酸素や過剰NOにより引き起こされる血管内皮細胞障害に対する保護効果を有していることを見出した。これらのことから、BH4は、NO合成酵素の機能維持に関与し、更に細胞障害抑制作用を有していることが明らかとなった。次に、糖尿病による組織障害にBH4の低下によるNO合成酵素の機能変化が関与するか否か検討するために、ストレプトゾトシン投与により作成したラット糖尿病モデルの組織中BH4含量を測定した。その結果、血管のBH4含量は測定できなかったが、小脳の含量が著しく低下していることを認めた。また、インスリンを血管内皮細胞に添加したところ著しいBH4含量の増加を認めた。これらのことから、インスリン依存性糖尿病においてBH4の組織内含量が低下し、糖尿病に伴う組織障害に関与する可能性が考えられた。糖尿病の組織障害におけるBH4の役割については今後更に詳細な検討が必要である。

NO plays an important role in the regulation of vascular function. NO is produced by NO synthase, NO synthase is produced by NO synthase. This study initially investigated whether the concentration of NO synthase BH4 in vascular endothelial cells is low and active acids are released, and whether active acids are related to cell damage, and further investigated whether low BH4 is related to tissue damage in diabetes. As a result, NO synthase BH4 in vascular endothelial cells was reduced, and active acid was released. The activation of NO synthase in vascular endothelial cells is related to the activation of NO synthase in vascular endothelial cells In addition, BH4 has been found to be involved in the maintenance of NO synthase function and to have protective effects against vascular endothelial cell damage due to its own active acid and NO induction. BH4 is related to the maintenance of NO synthase function and the inhibition of cell damage. In addition, the function of NO synthase in the reduction of BH4 in diabetic tissues is related to the determination of BH4 in diabetic tissues. Results: The content of BH4 in blood vessels was determined, and the content of small blood vessels was determined. The increase of BH4 content in vascular endothelial cells was observed. The possibility of low tissue content of BH4 and tissue damage associated with diabetes mellitus is examined. Diabetes tissue damage is a serious problem, and it is necessary to discuss it in more detail in the future.

项目成果

M.Ishii et al.: "Reduction by tetrahydrobiopterin of H2O2-induced endothelial cell injury" Pharmacol.Toxicol.(in press).

M.Ishii 等人：“四氢生物蝶呤减少 H2O2 诱导的内皮细胞损伤”Pharmacol.Toxicol.（出版中）。

Shunichi Shimizu: "Changes in nitric oxide synthase activity during exposure to hydrogen peroxide in cultured endothelial cells." Research Communications in Molecular Pathology and Pharmacology. 97・3. 279-289 (1997)

Shunichi Shimizu：“培养的内皮细胞接触过氧化氢时一氧化氮合酶活性的变化。”分子病理学和药理学研究通讯 97・3（1997）。

S.Shimizu et al.: "Stimulation of nitric oxide synthase during oxidative endothelial cell injury." Biochem.Pharmacol.55. 77-83 (1998)

S.Shimizu 等人：“氧化内皮细胞损伤过程中一氧化氮合酶的刺激。”

M.Ishii et al.: "Acceleration of oxidative stress-induced endothelial cell death by nitricoxide synthase dysfunction accompanied with decrease in tetrahydrobiopterin content" Life Sci.61. 739-747 (1997)

M.Ishii 等人：“一氧化氮合酶功能障碍导致氧化应激诱导的内皮细胞死亡加速，同时四氢生物蝶呤含量减少”Life Sci.61。

S.Shimizu,et al.: "Changes in nitric oxide synthase activity during expose to hydrogen peroxide in cultured endothelial cells" Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.97. 279-289 (1997)

S.Shimizu 等人：“培养的内皮细胞暴露于过氧化氢期间一氧化氮合酶活性的变化”Res.Commun.Mol.Pathol.Pharmacol.97。