mi転写因子(MITF)によるマスト細胞特異的遺伝子発現機構の解析

mi遺伝子座がコードするbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)によるマスト細胞特異的遺伝子発現機構を、突然変異マウスを用いて解析した。mi遺伝子座の突然変異マウスのうち、mi/miマウスは異常なMITF(mi-MITF)を正常量発現するのに対し、tg/tgマウスはプロモーター領域への挿入突然変異によりMITFを発現しない。mi/miマウスとtg/tgマウスのマスト細胞の表現型を比較すると、mi/miマウスのマスト細胞でより異常の程度が強かった。このことは、mi-MITFが転写に対して抑制的に働くことを示唆する。今回、zipper domainを欠損するmi^<ce>/mi^<ce>マウスのマスト細胞をtg/tgマウスと比較し、MITFの機能におけるzipper domainの重要性を検討した。その結果、mi^<ce>/mi^<ce>マウスのマスト細胞の異常の程度は、tg/tgマウスのマスト細胞の異常の程度と同程度で、zipper domainがMITFの機能に重要であることがわかった。また、以前mi/miマウスの皮膚マスト細胞でヘパリン含量の減少を報告したが、その機構として、ヘパリンの糖鎖硫酸化に関与するN-deacetylase-N-sulfotransferase 2(NDST-2)をコードする遺伝子の発現に転写因子GABPが関与すること、更にmi-MITFがGABPの活性を抑制してNDST-2遺伝子の転写レベルを低下させることを明らかにした。マスト細胞で高発現しているプロテアーゼの一種であるmMCP-7遺伝子の発現機構も解析し、MITFとc-Junの脇調作用も見い出した。以上の結果より、MITFを中心とした転写因子ネットワークがマスト細胞の分化に重要であることを明らかにした。

mi遺伝子座がコードするbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)によるマスト細胞特異的遺伝子発現機構を、突然変異マウスを用いて解析した。mi遺伝子座の突然変異マウスのうち、mi/miマウスは異常なMITF(mi-MITF)を正常量発現するのに対し、tg/tgマウスはプロモーター領域への挿入突然変異によりMITFを発現しない。mi/miマウスとtg/tgマウスのマスト細胞の表現型を比較すると、mi/miマウスのマスト細胞でより異常の程度が強かった。このことは、mi-MITFが転写に対して抑制的に働くことを示唆する。今回、zipper domainを欠損するmi^<ce>/mi^<ce>マウスのマスト細胞をtg/tgマウスと比較し、MITFの機能におけるzipper domainの重要性を検討した。その結果、mi^<ce>/mi^<ce>マウスのマスト細胞の異常の程度は、tg/tgマウスのマスト細胞の異常の程度と同程度で、zipper domainがMITFの機能に重要であることがわかった。また、以前mi/miマウスの皮膚マスト細胞でヘパリン含量の減少を報告したが、その機構として、ヘパリンの糖鎖硫酸化に関与するN-deacetylase-N-sulfotransferase 2(NDST-2)をコードする遺伝子の発現に転写因子GABPが関与すること、更にmi-MITFがGABPの活性を抑制してNDST-2遺伝子の転写レベルを低下させることを明らかにした。マスト細胞で高発現しているプロテアーゼの一種であるmMCP-7遺伝子の発現機構も解析し、MITFとc-Junの脇調作用も見い出した。以上の結果より、MITFを中心とした転写因子ネットワークがマスト細胞の分化に重要であることを明らかにした。