種々の突然変異マウスを用いた腫瘍に対するマスト細胞の機能解析

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mi遺伝子座はbasic-helix-loop-helix leucine zipper型転写因子(MITF)をコードする。mi遺伝子座の突然変異マウスのうち、mi/miマウスは異常なMITF(mi-MITF)を正常量発現するのに対し、tg/tgマウスはプロモーター領域への挿入突然変異によりMITFを発現しない。mi/miマウスの皮膚マスト細胞でヘパリン含量の減少を我々は見い出したが、tg/tgマウスではヘパリン量の減少は見られなかった。このことはmi-MITFがヘパリン合成に関与する酵素をコードする遺伝子の転写に対して抑制的に働くことを示唆する。そこでヘパリン合成に重要な糖鎖硫酸化に関与するN-deacetylase-N-sulfotransferase2(NDST-2)をコードする遺伝子の発現を調べたところmi/miマウスで減少しており、tg/tgマウスでは減少していなかった。NDST-2遺伝子の発現調節機構を調べたところ、転写因子GABPが発現を高めること、更にmi-MITFがGABPの活性を抑制してNDST-2遺伝子の転写レベルを低下させることを見い出した。また、これ以外に、MITFの機能におけるzipper domainの重要性を検討するためにzipper domainを欠損するmi^<・ce>/mi^<・ce>マウスのマスト細胞をtg/tgマウス、mi/miマウスと比較した。mi^<・ce>/mi^<・ce>マウスのマスト細胞の異常の程度は、tg/tgマウスのマスト細胞の異常の程度と同程度で、zipper domainがMITFの機能に重要であることがわかった。マスト細胞で高発現しているプロテアーゼの一種であるmMCP-7遺伝子の発現機構も解析し、MITFとc-Junの協調作用も見い出した。以上の結果より、MITFを中心とした転写因子ネットワークがマスト細胞の機能に重要であることがわかった。