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ポリグルタミン病における凝集体と神経細胞死の関連の解明と凝集体阻害剤の探求

阐明聚谷氨酰胺疾病中聚集体与神经元死亡之间的关系并寻找聚集体抑制剂

基本信息

批准号：
11770325
负责人：
小野寺理
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
1999
资助国家：
日本
起止时间：
1999 至 2000
项目状态：
已结题

项目摘要

遺伝性脊髄小脳変性症の内、現在8疾患がCAG繰り返し配列によりコードされる増大したポリグルタミン鎖により引き起こされることが明らかとなっている。これらの疾患ではCAGリピート数の増加に伴い発症年齢が若年化する傾向が知られているが、同じCAGリピート数でも疾患間で発症年齢が異なる。この理由については明らかにされていない。昨年度、我々はポリグルタミン鎖周辺のアミノ酸配列が増大ポリグルタミン鎖の凝集体形成能に影響を与える可能性を考え、truncated ataxin2,huntingtin,DRPLAP,ataxin3においてその凝集体形成能の違いと,凝集体形成能に及ぼす周辺アミノ酸配列の影響,及び個々のポリグルタミン病との関連を検討しCAGリピートの長さ依存性に34から36リピート間に閾値を持って凝集体形成能の増加を認めること、56CAGリピートを共通に含むtruncated ataxin2,huntingtin,DRPLAP,ataxin3の発現ではtruncated ataxin2及びhuntingtinがtruncated DRPLAP及びataxin3に比べ高率な凝集体形成能を示し、ヒトでの疾患重症度との傾向と相関することを報告した。今年度は同蛋白の凝集体形成能を変異を導入することにより変化させることができるか否かをtrancated ataxin2の変異導入体を用い検討した。凝集体形成能には周辺アミノ酸配列の疎水性が大きく関与していることが疑われたため,疎水性アミノ酸を親水性アミノ酸に変えた変異体を作成し、その凝集体形成能を検討した。その結果親水性アミノ酸導入変異体では凝集体形成が強く抑制された。この結果は増大ポリグルタミン鎖の凝集体形成能が僅かなアミノ酸変異により変化得る可能性を示している.

The disease is caused by a combination of CAG and CAG. The disease is caused by a combination of CAG and CAG. The number of CAGs in these diseases increases with the age of onset and the tendency to change with the age of onset. The reason for this is that it is not clear what is happening. Last year, we investigated the possibility of increasing the aggregate formation energy of the polymer chain by the acid alignment of the polymer chain, truncated ataxin2,huntingtin,DRPLAP,ataxin3, increasing the aggregate formation energy of the polymer chain, and increasing the acid alignment of the polymer chain. The correlation model between CAG and DRPLAP is discussed. The correlation between CAG and DRPLAP is discussed. The severity of the disease and the tendency to report it This year, the same protein aggregation can be introduced into the same protein. Condensate formation energy is discussed in detail below. As a result, hydrophilic acid is introduced into the polymer, which is strongly inhibited from forming aggregates. The results show that the possibility of formation of aggregates in different acid groups is increased.