TGF-βの情報伝達物質としてのSmad蛋白と腎疾患における役割

Smad蛋白作为TGF-β信号递质及其在肾脏疾病中的作用

• 批准号: 11770609
• 负责人: 服巻 玲子
• 金额: $ 1.41万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
• 财政年份: 1999
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1999 至 2000
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-11770609/
• 关键词: TGF-β; Smad; PAI-1; 糸球体腎炎; 糸球体硬化; 動脈硬化; Smad蛋白; アデノウイルス; メサンギウム細胞; マトリックス蛋白

TGF-βは、発生、細胞の分化増殖、免疫応答など様々な生命現象に関与し、また、腎臓において、その過剰発現は、糸球体硬化や間質の線維化の発症、進展に密接に関与すると言われている。SmadはTGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達分子であり、TGF-βスーパーファミリーのレセプターから核までのシグナルを担い、かつそのシグナルを正負に調節する因子だということが知られている。今回、我々は、TGF-βシグナリングにおけるSmadの役割を明らかにするために以下の検討を行った。まず、培養ラットメサンギウム細胞におけるTGF-βによるSmad2のリン酸化をTGF-βの濃度依存性、時間経過について検討し、次に、実験腎炎での、糸球体病変の程度とSmad2、リン酸化Smad2の発現の程度との関連を検討した。また、抑制型Smadの役割を明らかにするために、Smad6,7を発現するadenovirus vectorを用い、それぞれを過剰発現した際の、Smad2のリン酸化に及ぼす影響および、細胞増殖、PAI-1の発現に及ぼす影響を検討した。結果は、培養メサンギウム細胞においてTGF-βは濃度、時間依存性にSmad2のリン酸化を誘導し、核内へ移行された。実験腎炎においても病変の進行とともにリン酸化Smad2は増加し、また改善とともに減少した。抑制型Smadにおける検討では、Smad6ではなくSmad7がSmad2のリン酸化をBlockし、TGF-βのシグナリングを抑制してその効果を抑制した。同様の検討を、ラット大動脈由来の培養血管平滑筋細胞を用いて検討した。ラット血管平滑筋細胞においてもTGF-βによりSmad2のリン酸化が観察され、そのリン酸化はSmad7の過剰発現で抑制された。また、Smad7の過剰発現により、TGF-βによる細胞増殖抑制及びa-SM actin,MHCの発現は抑制された。以上の結果より、糸球体硬化や動脈硬化にTGF-β、Smadが密接に関連していることが示唆され、Smad7によるそのシグナルの抑制がこれらの発症進展を抑制できる可能性が示唆された。

TGF - beta は, 発 born, raised colonization, immune cells to differentiate の 応 answer な ど others 々 な life phenomenon に masato and し ま た is crucial, kidney に お い て, そ の before turning 発 は now, si sphere hardening や interstitial の line dimensions の 発 disease, progress に contact に masato and す る と said わ れ て い る. Smad は TGF - beta ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー の シ グ ナ ル 伝 operatives で あ り, TGF - beta ス ー パ ー フ ァ ミ リ ー の レ セ プ タ ー か ら nuclear ま で の シ グ ナ ル を bear い, か つ そ の シ グ ナ ル を plus or minus に adjust す る factor だ と い う こ と が know ら れ て い る. Today, I'm back 々 は, TGF - beta シ グ ナ リ ン グ に お け る Smad の "を cut Ming ら か に す る た め に following の 検 line for を っ た. ま ず, cultivating ラ ッ ト メ サ ン ギ ウ ム cells に お け る TGF - beta に よ る Smad2 の リ ン acidification を TGF - beta の concentration dependence and time 経 に つ い て に beg し 検, times, be 験 nephritis で の, si sphere - の degree と Smad2, リ ン acidification Smad2 の 発 degree is の と の masato even を beg し 検 た. ま た, conservation of Smad の "を cut Ming ら か に す る た め に, Smad6, 7 を 発 now す る adenovirus vector を い, そ れ ぞ れ を through turning 発 now し た interstate の, Smad2 の リ ン acidification に and ぼ す influence お よ び, cell raised colonization, PAI - 1 の 発 に and now ぼ す influence を beg し 検 た. Results は, cultivating メ サ ン ギ ウ ム cells に お い て TGF - beta は concentration, time dependence に Smad2 の リ ン acidification induced を し, intranuclear へ transitional さ れ た. The pathological progression of clinical nephritis is にお にお て <s:1>, and the disease progresses through とと <e:1> にリ, <s:1> acidification, an increase in Smad2 た, an improvement in また, and a reduction in に た. Beg で inhibitory Smad に お け る 検 は, Smad6 で は な く Smad7 が Smad2 の リ ン acidification を Block し, TGF - beta の シ グ ナ リ ン グ を inhibit し て そ の unseen fruit を inhibit し た. Similarly, 検 for を, ラット for the origin of large arteries, を for culturing vascular smoothing fascia cells, を for た て検. ラ ッ ト vascular smooth muscle cell に お い て も TGF - beta に よ り Smad2 の リ ン acidification が 観 examine さ れ, そ の リ ン acidification は Smad7 の before turning 発 now で inhibit さ れ た. ま た, Smad7 の before turning 発 now に よ り, TGF - beta に よ る cells raised colonization inhibit actin and び a - SM, MHC の 発 now は inhibit さ れ た. の above results よ り, si sphere hardening や arteriosclerosis に TGF - beta, Smad が contact に masato even し て い る こ と が in stopping さ れ, Smad7 に よ る そ の シ グ ナ ル の inhibit が こ れ ら の 発 disease progress を inhibit で き が る possibility in stopping さ れ た.

项目成果

Haramaki R,Fujisawa M et.al: "Steroid therapy and urinary TGF-β1 in IgA nephropathy"Journal of American Society Nephrology. 11. 62-62 (2000)

Haramaki R、Fujisawa M 等人：“IgA 肾病中的类固醇治疗和尿 TGF-β1”美国肾病学会杂志 11. 62-62 (2000)。

Fujisawa M,Haramaki R et al: "Role of lipoprotein (a) and TGF-β1 atherosclerosis of hemodialysis patients"Journal of American Society Nephrology. 11. 1889-1895 (2000)

Fujisawa M、Haramaki R 等人：“脂蛋白（a）和 TGF-β1 对血液透析患者动脉粥样硬化的作用”美国肾病学会杂志 11. 1889-1895（2000）。

Kohno K: "Minimal change nephrotic syndrome associated with rifampicin treatment."Nephrol Dialysis Transplant. (印刷中).

Kohno K：“与利福平治疗相关的微小病变肾病综合征。”肾透析移植（正在出版）。

Fujisawa M: "Role of lipoprotein (a) and TGF-β in atherosclerosis of hemodialysis patients."J Am Soc Nephrol. (印刷中).

Fujisawa M：“脂蛋白 (a) 和 TGF-β 在血液透析患者动脉粥样硬化中的作用。”J Am Soc Nephrol。

Kohno K,Haramaki R et al: "Minimal change nephrotic syndrome associated with rifampicin treatment"Nephrology Dialysis Transplantation. 15 . 1056-1059 (2000)

Kohno K、Haramaki R 等人：“与利福平治疗相关的微小病变肾病综合征”肾病透析移植。