TGF-βの情報伝達物質としてのSmad蛋白と腎疾患における役割

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TGF-βは、発生、細胞の分化増殖、免疫応答など様々な生命現象に関与し、また、腎臓において、その過剰発現は、糸球体硬化や間質の線維化の発症、進展に密接に関与すると言われている。SmadはTGF-βスーパーファミリーのシグナル伝達分子であり、TGF-βスーパーファミリーのレセプターから核までのシグナルを担い、かつそのシグナルを正負に調節する因子だということが知られている。今回、我々は、TGF-βシグナリングにおけるSmadの役割を明らかにするために以下の検討を行った。まず、培養ラットメサンギウム細胞におけるTGF-βによるSmad2のリン酸化をTGF-βの濃度依存性、時間経過について検討し、次に、実験腎炎での、糸球体病変の程度とSmad2、リン酸化Smad2の発現の程度との関連を検討した。また、抑制型Smadの役割を明らかにするために、Smad6,7を発現するadenovirus vectorを用い、それぞれを過剰発現した際の、Smad2のリン酸化に及ぼす影響および、細胞増殖、PAI-1の発現に及ぼす影響を検討した。結果は、培養メサンギウム細胞においてTGF-βは濃度、時間依存性にSmad2のリン酸化を誘導し、核内へ移行された。実験腎炎においても病変の進行とともにリン酸化Smad2は増加し、また改善とともに減少した。抑制型Smadにおける検討では、Smad6ではなくSmad7がSmad2のリン酸化をBlockし、TGF-βのシグナリングを抑制してその効果を抑制した。同様の検討を、ラット大動脈由来の培養血管平滑筋細胞を用いて検討した。ラット血管平滑筋細胞においてもTGF-βによりSmad2のリン酸化が観察され、そのリン酸化はSmad7の過剰発現で抑制された。また、Smad7の過剰発現により、TGF-βによる細胞増殖抑制及びa-SM actin,MHCの発現は抑制された。以上の結果より、糸球体硬化や動脈硬化にTGF-β、Smadが密接に関連していることが示唆され、Smad7によるそのシグナルの抑制がこれらの発症進展を抑制できる可能性が示唆された。