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消化器癌治療におけるp53依存的プロテインホスファターゼWiplの機能解析

p53依赖性蛋白磷酸酶Wipl在胃肠道癌症治疗中的功能分析

基本信息

批准号：
12770266
负责人：
武川睦寛
金额：
$ 1.54万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Encouragement of Young Scientists (A)
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2001
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-12770266/
关键词：
蛋白質脱リン酸化酵素 p53 アポトーシス

项目摘要

放射線や紫外線、抗癌剤等でDNA損傷を受けた細胞ではp38MAPKおよび癌抑制遺伝子p53が活性化され、共同してアポトーシスが誘導される。p38やp53の活性化にはこれらの蛋白質のリン酸化が必要であるが、最近p38がp53を直接リン酸化して活性化し、アポトーシス誘導に寄与することが報告された。一方、細胞がDNA損傷から回復する際には、これらの分子は脱リン酸化により不活性化されると考えられるが、その分子機構は不明である。Wip1はDNA損傷後にp53依存的に発現誘導されるSer/Thr脱リン酸化酵素として同定されたがその機能は明らかにされていない。我々はp38-p53経路の脱リン酸化による活性抑制機構にWip1が関与する可能性を想定し研究を行った。始めに細胞にDNA損傷を含むストレス刺激を加えた際のWiP1の発現をノザンブロットにより解析したところ、様々なストレス刺激に応答してWip1遺伝子の強い発現誘導が起こることを見出した。さらに紫外線によるWip1の発現誘導にはp53およびp38両方の活性化が必要であることが確認された。またWiP1は核内で活性化されたP38と特異的に結合し、Thr残基を脱リン酸化することでp38を不活性化することを見出した。次にWip1がp53のリン酸化および活性化に与える影響を検討したところ、Wip1の発現によりp53のSer33のリン酸化が間接的に抑制され、さらにWip1の強制発現は然外線によるp53の転写活性化およびアポトーシス誘導を抑制した。これらの結果から、紫外線照射によりp38を介してP53が活性化されるとWip1が発現誘導され、p38を脱リン酸化して不活性化するというネガティブフィードバック機構の存在が明らかになった。またWip1に特異的に結合する蛋白質の同定を行い、Chk2キナーゼなどの複数の分子を同定した。

Radiation, ultraviolet rays, anti-cancer agents, etc. can cause DNA damage in cells, such as p38MAPK, cancer suppression, activation of p53, and joint induction of p53. p38やp53のactivationにはこれらのprotein acidificationがであるが、recently p38がp53 has been directly activated and activated by ligation and activation, induced by erythropoietin and reported by p53. On the one hand, the DNA damage of the cells has been restored, the molecules have been deoxidized and inactivated, and the molecular structure of the molecules has been unknown. Wip1 is a p53-dependent enzyme that induces the Ser/Thr deacidification enzyme and its function after DNA damage. I have conducted a study on the possibility and possibility of suppressing the activity of the p38-p53 dehydration acidification inhibitor Wip1. Analysis of the DNA damage of the cells and the stimulation of the DNA of the cells and the addition of WiP1 WiP1 and the analysis of the DNA damageしたところ、様々なストレスstimulationに応answerしてWip1伝子の强い発appears to induce が出こることを见出した.さらにUV によるWip1の発appears to induce にはp53およびp38両squareのactivationがであることがconfirmationされた. The activation of P38 in the core of WiP1 and the specific binding of P38, and the inactivation of p38 at Thr residues were demonstrated.にWip1 がp53 のリン acidification および activation に and える influence を検したところ、Wip1 の発appears によりp53 のSer33のリAcidification, indirect inhibition, activation of Wip1, forced expression of Wip1, external line of p53, activation of activation, activation of Wip1, and suppression of activation.これらのRESULTSから、UV irradiationによりp38を IntroductionしてP53がactivationされるとWip1が発appears to induceされ, p38 is deactivated by acidification and deactivation. Wip1 is a specific combination of protein and protein, and Chk2 is a complex molecule.