抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析

抗ErbB-2抗体诱导细胞凋亡的信号转导机制分析

• 批准号: 13877074
• 负责人: 今井 浩三
• 金额: $ 0.51万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2001
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2001 至 2002
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-13877074/
• 关键词: ErbB-2; モノクローナル抗体; アポトーシス; シグナル伝達機構; 分子標的治療

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase8とcaspase3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK,p38を活性化することにより、caspase8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。今後はこの抗体を臨床に応用する予定である。

I 々 が made し た モ ノ ク ロ ー ナ ル antibody CH401 の ア ポ ト ー シ ス induced に お け る シ グ ナ ル 伝 of institutions を Ming ら か に し よ う と し た. す な わ ち, ア ポ ト ー シ ス へ の シ グ ナ ル 伝 of institutions に お い て, caspase は center な suppression factor と し て position づ け ら れ て い る. さ ら に, caspase の 経 road に masato し て も kind 々 の death domain を interface す る 経 road, ミ ト コ ン ド リ ア か ら release さ れ る cytochrome c を interface す る 経 road が know ら れ て い る. This study で は, こ の caspase を interface す る 経 road が masato and し て い る の か ど う か, ま た, そ の occasions ど の caspase を interface す る の か に つ い て beg し 検 た. そ の results, caspase8 と caspase3 が masato and し て い る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, recently ア ポ ト ー シ ス に masato and す る ス ト レ ス 応 answer MAPkinase 経 road (JNK/p38 lightning) の が attention を め, わ れ わ れ を も research into め て い る が, こ の ErbB - 2 を interface し た ア ポ ト ー シ ス に お い て, JNK お よ び p38 lightning の activeness が masato and し て い る こ と も Ming ら か に で き Youdaoplaceholder0. す な わ ち, this モ ノ ク ロ ー ナ は ル antibody, Akt お よ び ERK を inhibit す る と に, JNK at the same time, p38 lightning を activeness す る こ と に よ り, caspase8, 3 を interface し て ア ポ ト ー シ ス を induced し て い た. さ ら に, こ の phenomenon は SCID マ ウ ス を with い た in vivo の is で も recognize め ら れ, organization 検 に お い て も, ア ポ ト ー シ ス like が confirm さ れ た. In the future, the clinical を antibody を will be determined by する である.

项目成果

Sasaki Y, Imai K, et al.: "The p53 family member genes are involved in the notch signal pathway"J. Biol. Chem.. 277. 719-724 (2002)

Sasaki Y, Imai K, et al.：“p53 家族成员基因参与 notch 信号通路”J.

Kikuchi T: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. (in-press). (2002)

Kikuchi T：“p57KIP2 的区域甲基化和组蛋白脱乙酰化与人类肿瘤中的基因沉默相关”癌基因。

Sasaki Y: "Adenovirus-mediated transfer of the p53 family genes,p73 and p51/p63 induces cell cycle arrest and apoptosis in colorectal cancer cell lines:potential application to gene therapy of colorectal cancer"Gene Therapy. 8. 1401-1408 (2001)

Sasaki Y：“腺病毒介导的 p53 家族基因、p73 和 p51/p63 的转移诱导结直肠癌细胞系中的细胞周期停滞和凋亡：在结直肠癌基因治疗中的潜在应用”基因治疗。

Toyota M, Imai K, et al.: "Epigenetic inactivation of CHFR in human tumors"Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (in-press). (2002)

Toyota M、Imai K 等人：“人类肿瘤中 CHFR 的表观遗传失活”Proc。

Kikuchi T, Imai K, et al.: "Regional methylation and histone deacethylation of p57KIP2 associated with Gene silencing in human tumors"Oncogene. 21. 2741-2749 (2002)

Kikuchi T、Imai K 等人：“p57KIP2 的区域甲基化和组蛋白脱乙酰化与人类肿瘤中基因沉默相关”Oncogene。