抗ErbB-2抗体によるアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構の解析と治療応用

抗ErbB-2抗体诱导细胞凋亡的信号转导机制分析及治疗应用

• 批准号: 15659238
• 负责人: 今井 浩三
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Sapporo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 2004
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15659238/
• 关键词: ErbB-2; モノクローナル抗体; アポトーシス; シグナル伝達機構; 分子標的治療

我々が作成したモノクローナル抗体CH401のアポトーシス誘導におけるシグナル伝達機構を明らかにしようとした。すなわち、アポトーシスへのシグナル伝達機構において、caspaseは中心的な制御因子として位置づけられている。さらに、caspaseの経路に関しても種々のdeath domainを介する経路、ミトコンドリアから放出されるcytochrome cを介する経路が知られている。本研究では、このcaspaseを介する経路が関与しているのかどうか、また、その場合どのcaspaseを介するのかについて検討した。その結果、caspase 8とcaspase 3が関与していることを明らかにした。さらに、最近アポトーシスに関与するストレス応答MAPkinase経路(JNK/p38)の存在が注目を集め、われわれも研究を進めているが、このErbB-2を介したアポトーシスにおいて、JNKおよびp38の活性化が関与していることも明らかにできた。すなわち、本モノクローナル抗体は、AktおよびERKを抑制すると同時に、JNK, p38を活性化することにより、caspase 8,3を介してアポトーシスを誘導していた。さらに、この現象はSCIDマウスを用いたin vivoの系でも認められ、組織検索においても、アポトーシス像が確認された。さらに、MEK1/2の阻害剤を本抗体CH401と併用したところ、強力な抗腫瘍効果が得られた。機序解析により本抗体は、ハーセプチンと呼ばれる抗体とは作用機序が異なっており、アポトーシスを誘導する抗体として今後の臨床応用に期待がもたれた。

We created a new type of antibody CH401, which was used to induce the formation of a new type of antibody. The control factors of the caspase center are located in the center of the cell. The caspase pathway is related to the death domain of the caspase, and the caspase pathway is related to the release of cytochrome c. In this study, the relationship between the pathway and the caspase pathway was discussed. Caspase 8 and caspase 3 are related to each other. Recently, the existence of MAPK pathway (JNK/p38) has attracted much attention and research. ErbB-2 is involved in the activation of JNK and p38. In addition, JNK, p38 is activated through the inhibition of Akt and ERK, and caspase 8,3 is induced through the inhibition of Akt and ERK. This phenomenon is recognized in vivo, tissue and image recognition. The antibody CH401 was used in combination with MEK1/2 and was found to be a potent anti-tumor agent. The mechanism of the antibody is different, and the antibody is expected to be used in the future.

项目成果

Horiuchi S, Imai K, et al.: "Association of Ets-related transcriptional factor E1AF expression with tumor progression and overexpression of MMP-1 and matrilysin in human colorectal cancer."J.Pathol.. 200. 568-576 (2003)

Horiuchi S、Imai K 等人：“Ets 相关转录因子 E1AF 表达与肿瘤进展以及人类结直肠癌中 MMP-1 和基质溶素过度表达的关联。”J.Pathol.. 200. 568-576 (2003)

Epigenetic inactivation of class II transactivator (CIITA) is associated with absence of interferon-γ induced HLA-DR expression in colorectal and gastric cancer cells.

II 类反式激活因子 (CIITA) 的表观遗传失活与结直肠癌细胞和胃癌细胞中干扰素 γ 诱导的 HLA-DR 表达缺失有关。

• 发表时间: 2004
• 期刊: Oncogene 23
• 作者: Satoh A;Toyota M et al.
• 通讯作者: Toyota M et al.

Min Y, Imai K, et al.: "Genetic blockade of the insulin-like growth factor-1 recepter : a pro-missing strategy for human pancreatic cancer."Cancer Res.. 63. 6432-6441 (2003)

Min Y、Imai K 等人：“胰岛素样生长因子 1 受体的基因阻断：人类胰腺癌的一种可能缺失的策略。”Cancer Res.. 63. 6432-6441 (2003)

Aberrant methylation and silencing of the BNIP3 gene in colorectal and gastric cancer.

• 发表时间: 2005-02
• 期刊: Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research
• 作者: M. Murai;M. Toyota;Hiromu Suzuki;A. Satoh;Y. Sasaki;K. Akino;M. Ueno;F. Takahashi;M. Kusano;H. Mita;K. Yanagihara;T. Endo;Y. Hinoda;T. Tokino;K. Imai

Yamamoto H, Imai K, et al.: "Association of trypsin expression with tumor progression and matrilysin Expression in human colorectal cancer."J.Pathol.. 199(2). 176-184 (2003)

Yamamoto H、Imai K 等人：“胰蛋白酶表达与肿瘤进展和人结直肠癌中基质溶解素表达的关联”。J.Pathol.. 199(2)。