新規合成レチノイドFenretinideによる神経芽腫のアポトーシスの機序の解明

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【目的】Fenretinide(FR)は、神経芽腫(NB)細胞にアポトーシスを誘導し、臨床応用が期待されている新規合成レチノイドであるが、その作用機序はまだ完全に解明されていない。近年、薬剤誘導性アポトーシスにおいて、細胞内ストレスシグナル伝達路であるJNK(c-Jun N-terminal kinase)およびp38 MAPK (mitogen-activated protein kinase)が重要な役割を果たすことが明らかになってきた。本研究ではこれまで、NB細胞株において、FRが活性酸素種(ROS)依存性にJNKおよびp38 MAPKシグナル路を持続的に活性化し、その後にアポトーシスが起こることを明らかにした。そこで、FRによるアポトーシスにおける、JNK, p38 MAPKシグナル路の役割について、さらに詳細な検討を試みた。【方法】当施設で樹立されたヒトNB細胞株KP-N-TKを、JNK特異的阻害剤SP600125またはp38 MAPK特異的阻害剤SB203580で前処置し、その後にFR処理した。これら阻害剤がFRによるアポトーシスを抑制するかを検討した。【結果】SP600125およびSB203580で前処置すると、位相差顕微鏡での観察において、FRによるアポトーシスが、対照と比べ抑制されていた。【考案・結論】JNK, p38 MAPKシグナル路が、ROSの下流でFRによるアポトーシスを誘導していると考えられた。今後はRNA interferenceを用いたJNK, p38 MAPK機能阻害を行い、さらに検討を行う予定である。