ユピキチンプロテアソーム系の応用による2段階肺癌遺伝子ワクチン

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薬剤耐性癌や転移癌に対しては免疫学的アプローチの必要性が指摘されているが、困難を極めている。その主な要因は以下の如くである。(1) 癌抗原は同種の癌/腫瘍でも個体兼があり、また同定されていない癌も多い。(2) 癌細胞に対する主たる攻撃細胞はキラーT細胞(CTL)であるが、CTLは癌細胞上の主要組織抗原(MHC)クラスI(ヒトではHLA・A,B,C)に提示された癌抗原ペプチドを認識したうえで癌細胞を攻撃するが、癌が悪性化するほどMHCクラスIが発現されなくなるので、それらの癌細胞はCTLのターゲットにならない。(3) 癌抗原に個体差がない場合でもMHCクラスIが異なれば、各々の個体のMHCクラス1が異なった癌抗原ペプチドを提示する。それ故ペプチド抗原を用いた免疫療法は各々の個体に対応するテイラーメイド的な癌抗原ペプチドの同定が必要となる。以上のごとく癌細胞を直接のターゲットとした免疫療法の確立は非常に困難である。近年免疫学的治療の方向性として、癌組織の栄養血管のブロックないしは新生阻止が有力な手段として想定されている。本新生研究では癌/腫瘍の新生栄養血管に発現するaquaporin-1(AQP-1)の遺伝子とユビキチン遺伝子の融合遺伝子を用いてDNAワクチンを行い、MHCクラスI分子を発現していない悪性のB16F10メラノーマ等に対する強い抗腫瘍免疫の誘導を試みた。この抗腫瘍免疫は癌細胞自体に対してではなく、AQP-1特異的CTLがMHCクラスIと共にAQP-1を発現している新生栄養血管を破壊することによる"兵糧攻め"効果を誘導した。本申請研究により、癌/腫瘍の新生栄養血管に発現するaquaporin-1(AQP-1)の遺伝子とユビキチン遺伝子の融合遺伝子を用いてDNAワクチンを行なった場合には悪性のB16F10メラノーマに対しても強い抗腫瘍免疫が誘導しうることの確認した。さらに同じキメラ遺伝子を用いたDNAワクチンは、MHCの異なったBALB/cマウスの大腸がん(colon26)、腎癌(Renca)、C3Hマウスの膀胱癌等に対しても抗腫瘍免疫が誘導されることを確認した。