ヒト環境発癌分子を標的とした新規発癌抑制物質スクリーニング系の構築

针对人类环境致癌分子的新型致癌抑制剂筛选体系的构建

• 批准号: 16659151
• 负责人: 酒井 敏行
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659151/
• 关键词: TPA; PKC; p18; ゲニステイン; クルクミン; ケルセチン; 発癌抑制物質; 発癌促進物質

従来、多くの発癌予防試験はPKC活性化剤であるTPAを用いた発癌誘導に対する予防効果の検討によってなされてきたが、TPAによる発癌誘導機構は不明であった。我々はサイクリン依存性キナーゼの阻害因子として細胞増殖抑制に働くp18遺伝子の発現低下が、TPAによる発癌誘導に深く関与していることを見出した。本研究ではこのp18遺伝子発現低下を回復させる新規発癌抑制物質のスクリーニング系構築を目指し、まず既に発癌予防効果が指摘されている食品成分について試行したところ、TPAによるp18発現低下を、ゲニステインとクルクミンが回復させうることを見出した。特にゲニステインはチロシンキナーゼ阻害活性を有することが知られており、チロシンキナーゼの関与が考えられた。ハービマイシンA等のチロシンキナーゼ特異的阻害剤を用いても、TPAによるp18発現低下が回復されたことから、この経路に実際にチロシンキナーゼが関与している可能性が考えられ、現在その同定を行っている。一方で、ケルセチンがTPAによるp18発現低下を促進してしまうこともわかった。ケルセチンは発癌予防効果だけでなく、場合によっては発癌促進に働くとする報告も散見され、今回の結果でその分子機構が説明出来るかも知れない。本研究でゲニステインやクルクミンのような発癌抑制物質と、またケルセチンのような発癌促進に働く可能性のある物質を見出せたことで、TPAによるp18発現低下に着目したスクリーニング系の有用性が示された。同時に、発癌プロモーターを用いた動物発癌実験系が、ヒト発癌において中心的な役割を果たすRB遺伝子の失活に至る経路と密接に関連していることと、癌予防におけるRB経路の深い理解が極めて重要であることがあらためて示された。

従 and more く の 発 carcinoma to prevent test は PKC activation tonic で あ る TPA を with い た 発 carcinoma induced に す seaborne る to prevent unseen fruit の beg に 検 よ っ て な さ れ て き た が, TPA に よ る 発 carcinoma induced institutional は unknown で あ っ た. I 々 は サ イ ク リ ン dependency キ ナ ー ゼ の resistance against factor と し て cells inhibit に rights colonization 働 く p18 posthumous son 伝 の 発 now が, TPA に よ る 発 carcinoma induced に deep く masato and し て い る こ と を shows し た. This study で は こ の p18 posthumous son 伝 発 now low を reply さ せ る new rules 発 cancer inhibiting substance の ス ク リ ー ニ ン グ system constructing を refers し, ま ず both に 発 carcinoma to prevent unseen fruit が blame さ れ て い る food composition に つ い て trial し た と こ ろ, TPA に よ る p18 発 now を, ゲ ニ ス テ イ ン と ク ル ク ミ ン が reply さ せ う る こ と を see out Youdaoplaceholder0 た. Trevor に ゲ ニ ス テ イ ン は チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against active を have す る こ と が know ら れ て お り, チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ の masato and が exam え ら れ た. ハ ー ビ マ イ シ ン A etc. の チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ specific resistance against tonic を い て も, TPA に よ る p18 発 now low が reply さ れ た こ と か ら, こ の に 経 road be interstate に チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ が masato and し て い る possibility が exam え ら れ, now そ の with fixed line を っ て い る. Party で, ケ ル セ チ ン が TPA に よ る p18 発 now low を promote し て し ま う こ と も わ か っ た. ケ ル セ チ ン は 発 carcinoma to prevent unseen fruit だ け で な く, occasion に よ っ て は 発 cancer promote に 働 く と す る report も shi kan さ れ, today back to の results で そ の molecular institutions が instructions out る か も know れ な い. This study で ゲ ニ ス テ イ ン や ク ル ク ミ ン の よ う な 発 cancer inhibitory substances と, ま た ケ ル セ チ ン の よ う な 発 cancer promote に 働 く possibility の あ る out material を せ た こ と で, TPA に よ る p18 発 now low に with mesh し た ス ク リ ー ニ ン グ is の usefulness が shown さ れ た. に at the same time, 発 carcinoma プ ロ モ ー タ ー を with い た animal 発 carcinoma be 験 が, ヒ ト 発 carcinoma に お い て center な "を cut fruit た す RB heritage 伝 son の inactivation に to る 経 road と contact に masato even し て い る こ と と, carcinoma to prevent に お け る RB 経 road の deeper understanding が い extremely め て important で あ る こ と が あ ら た め て in さ れ た.

项目成果

Indole-3-carbinol activates the cyclin-dependent kinase inhibitorp15 (INK4b) gene

Indole-3-carbinol 激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 p15 (INK4b) 基因

• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS Lett. 576,1-2
• 作者: Matsuzaki Y.;et al.
• 通讯作者: et al.

Trichostatin A activates p18INK4c gene: differential activation and cooperation with p19INK4d gene.

曲古抑菌素 A 激活 p18INK4c 基因：差异激活及与 p19INK4d 基因的配合。

• DOI: 10.1016/j.febslet.2004.08.025
• 发表时间: 2004
• 期刊: FEBS letters.
• 作者: Yokota,Tomoya;Matsuzaki,Youichirou;Sakai,Toshiyuki
• 通讯作者: Sakai,Toshiyuki

Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1

• DOI: 10.1016/j.bbagen.2005.09.007
• 发表时间: 2005-11-30
• 期刊: BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-GENERAL SUBJECTS
• 影响因子: 3
• 作者: Das, SK;Hashimoto, T;Kanazawa, K
• 通讯作者: Kanazawa, K

Dihydroflavonol BB-1, an extract of natural plant Blumea balsamifera, abrogates TRAIL resistance in leukemia cells

• DOI: 10.1182/blood-2005-05-1982
• 发表时间: 2006-01-15
• 期刊: BLOOD
• 影响因子: 20.3
• 作者: Hasegawa, H;Yamada, Y;Kamihira, S
• 通讯作者: Kamihira, S

Activation of protein kinase C promoter human cancer cell growth through downregulation of pl8 (INK4c)

通过下调pl8 (INK4c)激活蛋白激酶C促进人癌细胞生长

• 发表时间: 2004
• 期刊: Oncogene 23,31
• 作者: Matsuzaki Y.;et al.
• 通讯作者: et al.