種々の環境発癌因子の標的分子の同定―「分子標的予防法」に向けての基礎的研究

多种环境致癌因素靶分子的鉴定——“分子靶点预防方法”的基础研究

• 批准号: 14657087
• 负责人: 酒井 敏行
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2003
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14657087/
• 关键词: p53; RB; TPA; p18; 環境発癌因子; 発癌プロモーター; プロモーター; 細胞周期; 環境発癌要因; p19; Siah-1; CDK; アポトーシス

ヒトの発癌に関与する因子は、何らかの作用を遺伝子の機能に影響を及ぼしていると考えられ、我々は、特に遺伝子発現への発癌因子の影響に着目した研究を本研究課題で実施してきた。そこで、発癌因子の作用が予測される遺伝子として、発癌抑制機構として中心的な役割を果たしているp53-RB経路に着目し、その経路に関与する発癌抑制作用を有する遺伝子を利用した。我々は、従来から有していた多数の細胞周期抑制遺伝子、アポトーシス誘導遺伝子のプロモーター・スクリーニング系に、p19とSiah-1遺伝子のプロモーターを追加し、環境発癌因子によるこれら遺伝子プロモーターへの作用を検討した。その結果、環境発癌因子であり、かつ発癌プロモーターの12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate(TPA)がp18遺伝子発現を抑制し、細胞増殖を促進することを見い出した(Oncogene, Matsuzaki, Y., Sakai, T. et al.)。近年、p18遺伝子が欠失すると様々な組織で高頻度に腫瘍が生じることが示され、少なくともマウスにおいては、p18が癌抑制遺揖子として機能していることが明らかとなった。さらに、最近の知見では、p18遺伝子の2つのアリルのうち片側が欠失するだけで、発癌物質によって生ずる癌の頻度が著しく増加することが判明した。そして、発生した癌を解析したところ、p18遺伝子は片側のアリルが欠失しただけで、もう一方は正常に保たれていた。この結果は、p18遺伝子の発現が量的に減少するだけで、細胞は癌化へ向かう可能性を示唆する。我々の結果は、TPAが、発癌抑制機構として中心的役割を果たしているp53-RB経路に存在するp18の発現を抑制することで細胞増殖を促進し、癌化を引き起こす可能性を示唆する。

ヒ ト の 発 carcinoma に masato and す る factor は, what ら か の role を posthumous son 伝 の function に influence を and ぼ し て い る と exam え ら れ, I 々 は, に heritage 伝 son 発 now へ の 発 cancer factor effect の に mesh し を た study this research topic で be applied し て き た. そ こ で, 発 carcinoma factor の が be さ れ る posthumous son 伝 と し て, 発 carcinoma suppression institutions と し て center な "を cut fruit た し て い る p53 - RB 経 road に し, そ の 経 road に masato and す る 発 cancer inhibition を す る heritage 伝 son を using し た. I 々 は, 従 か ら have し て い た most の cell cycle inhibition heritage 伝, ア ポ ト ー シ ス induced heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー · ス ク リ ー ニ ン グ に, p19 と Siah - 1 heritage 伝 son の プ ロ モ ー タ ー を additional し, environmental factor に 発 carcinoma よ る こ れ ら posthumous son 伝 プ ロ モ ー タ ー へ の role を beg し 検 た. そ の results, environmental factor で 発 carcinoma あ り, か つ 発 carcinoma プ ロ モ ー タ ー の 12-0 - tetradecanoylphorbol - 13 - acetate (TPA) が p18 heritage 伝 発 を inhibit し now, cells raised colonization を promote す る こ と を see い out し た (Oncogene, Matsuzaki, Y., Sakai, T. et al. In recent years, p18 heritage 伝 が owe son lost す る と others 々 な organization で high frequency に swollen sores が raw じ る こ と が shown さ れ, less な く と も マ ウ ス に お い て は, p18 が cancer inhibition of heritage yi child と し て function し て い る こ と が Ming ら か と な っ た. さ ら に, recently の knowledge で は, p18 but 伝 の 2 つ の ア リ ル の う ち piece side lost が owe す る だ け で, 発 carcinoma に よ っ て raw ず の frequency が る carcinoma with し く raised plus す る こ と が.at し た. そ し て, 発 し た carcinoma を parsing し た と こ ろ, p18 but 伝 は piece side の ア リ ル が owe lost し た だ け で, も う side は に protect normal た れ て い た. The <s:1> <s:1> results が, the に reduction するだけで of the が amount of 伝 offspring of p18, and the <s:1> carcinogenesis へ of cells suggest する to the を possibility of う. I 々 の results は, TPA が, 発 cancer inhibition mechanism と し て center "を cut fruit た し て い る p53 - RB 経 road に exist す る p18 の 発 now を inhibit す る こ と で を promote し, cancer cells raised colonization を lead き up こ を す possibility in stopping す る.

项目成果

Hitomi, T. et al.: "p15INK4b in HDAC inhibitor-induced growth arrest."FEBS Letters. 554. 347-350 (2003)

Hitomi, T. 等人：“HDAC 抑制剂诱导的生长停滞中的 p15INK4b。”FEBS 快报。

Maeda, A., Sakai, T.et al.: "The characterization of the human Siah-1 promoter"FEBS Letters. 512. 223-226 (2002)

Maeda, A., Sakai, T.等人：“人类 Siah-1 启动子的表征”FEBS Letters。

Bruemmer, D.et al.: "Regulation of the growth arrest and DNA damage-inducible gene 45 (GADD45) by peroxisome proliferator-activated receptor gamma in vascular smooth muscle cells"Circulation Research. 93. 38-47 (2003)

Bruemmer, D. 等人：“血管平滑肌细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体 γ 对生长停滞和 DNA 损伤诱导基因 45 (GADD45) 的调节”循环研究。

Yoshida, T. et al.: "Promoter of TRAIL-R2 gene."Vitamines and Hormones. (in press).

Yoshida, T. 等人：“TRAIL-R2 基因的启动子。”维生素和激素。

Marabase, M. et al.: "DNA damage induces transcriptional activation of p73 by removing C-EBPα repression on E2F1."Nucleic Acids Research. 31. 6624-6632 (2003)

Marabase, M. 等人：“DNA 损伤通过消除 E2F1 上的 C-EBPα 抑制来诱导 p73 的转录激活。” 31. 6624-6632 (2003)。