放射線によるEGF受容体活性化の原因解明とDNA損傷修復系への影響

阐明辐射激活EGF受体的原因及其对DNA损伤修复系统的影响

基本信息

批准号：
16659313
负责人：
細井義夫
金额：
$ 2.05万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2004
资助国家：
日本
起止时间：
2004 至 2005
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659313/
关键词：
放射線放射線感受性 EGF受容体 Src SHP-2 細胞増殖因子受容体放射線感受

项目摘要

放射線によりepidermal growth factor(EGF)受容体が活性化し、それにより細胞は放射線抵抗性になることが報告されているが、機序に関する報告はない。申請者による実験の結果では、放射線照射した後抗EGF抗体で免疫沈降した後抗チロシン抗体を用いて調べるとリン酸化は亢進しているが、活性化に重要な部位に特異的な抗チロシン抗体を用いると幾つかの部位でリン酸化は亢進していない。このことは、放射線によるEGF受容体の活性化はtrans-activationによるもので、他に最初に活性化している部位があることが示唆される。EGF受容体を活性化するprotein tyrosine phosphataseであるSHP-2が放射線で活性化するかどうかを調べた結果、照射によるERK1/2活性化とほぼ同じタイムコースでSHP-2が活性化することが明らかとなった。SHP-2はSrcにより活性化するため、Srcの阻害剤PP2がSHP-2とERK1/2の活性化に及ぼす影響を検討した。その結果、PP2は放射線照射によるSHP-2とERK1/2の活性化を抑制した。このことから、放射線こよるSHP-2とERK1/2の活性化はSrcに由来すると考えられた。Srcとその上流に位置するPTPαが放射線により活性化するかどうかをリン酸化部位特異的抗体を用いて調べた結果、SrcとPTPαは照射1時間後以降活性化するが照射直後には活性化しないことが明らかとなった。この結果はSrc阻害剤PP2が照射直後に観察されるSHP-2とERK1/2の活性化を抑制する事実と矛盾する。その原因としてはSrcはリン酸化非依存性に活性化することも報告されていることから、放射線照射後のSrc活性化もリン酸化非依存性であることが考えられた。このためSrc活性を直接測定することが必要であると考えられた。

尽管据报道辐射激活表皮生长因子（EGF）受体，这会导致细胞具有抗辐射性，但没有机理的报道。根据申请人实验的结果，辐照时，磷酸化会增强，然后用抗EGF抗体进行免疫沉淀，然后使用抗酪氨酸抗体进行检查，但是当使用对激活的位点特异的抗酪氨酸抗体时，在某些位点使用了磷酸化。这表明辐射诱导的EGF受体的激活是由于反式激活引起的，并且还有另一个位点最初被激活。我们研究了激活EGF受体的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2是否通过辐射激活，并且揭示了SHP-2在与ERK1/2通过辐射激活的同一时间过程中激活。由于SHP-2被SRC激活，因此我们研究了SRC抑制剂PP2对SHP-2和ERK1/2激活的影响。结果，PP2通过辐射抑制了SHP-2和ERK1/2的激活。这表明辐射SHP-2和ERK1/2的激活源自SRC。我们研究了使用磷酸化位点特异性抗体通过辐射激活SRC和上游PTPα，发现SRC和PTPα在辐射后1小时后被激活，但在辐照后不立即激活。该结果与以下事实不一致：SRC抑制剂PP2抑制了照射后立即观察到的SHP-2和ERK1/2的激活。原因是据报道，SRC是磷酸化无关激活的，因此人们认为辐射后的SRC激活也与磷酸化无关。因此，人们认为有必要直接测量SRC活动。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Up-regulation of DNA-dependent protein kinase activity and Sp1 in colorectal cancer.

DOI：
10.3892/ijo.25.2.461
发表时间：
2004-08
期刊：
International journal of oncology
影响因子：
5.2
作者：
Y. Hosoi;Toshiaki Watanabe;K. Nakagawa;Y. Matsumoto;A. Enomoto;A. Morita;H. Nagawa;N. Suzuki
通讯作者：
Y. Hosoi;Toshiaki Watanabe;K. Nakagawa;Y. Matsumoto;A. Enomoto;A. Morita;H. Nagawa;N. Suzuki

Prognostic significance of Ku70 protein expression in patients with advanced colorectal cancer.

DOI：
发表时间：
2005-07
期刊：
Hepato-gastroenterology
影响因子：
0
作者：
Y. Komuro;Toshiaki Watanabe;Y. Hosoi;Y. Matsumoto;K. Nakagawa;N. Suzuki;H. Nagawa
通讯作者：
Y. Komuro;Toshiaki Watanabe;Y. Hosoi;Y. Matsumoto;K. Nakagawa;N. Suzuki;H. Nagawa

Radiosensitization by hyperthermia in the chicken B-lymphocyte cell line DT40 and its derivatives lacking nonhomologous end joining and/or homologous recombination pathways of DNA bouble-strand break repair.

鸡 B 淋巴细胞系 DT40 及其衍生物中热疗的放射增敏作用缺乏 DNA 双链断裂修复的非同源末端连接和/或同源重组途径。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Radiation Research 162
影响因子：
0
作者：
Yin;H.L.;Suzuki;Y.;Matsumoto;Y.;Tomita;M.;Furusawa;Y.;Enomoto;A.;Motrita;A.;Aoki;M.;Yatagai;F.;Suzuki;T.;Hosoi;Y.et al.
通讯作者：
Y.et al.

Suramin sensitizes cells to ionizing radiation by inactiveating DNA-dependent protein kinase.

苏拉明通过灭活 DNA 依赖性蛋白激酶来使细胞对电离辐射敏感。

DOI：
发表时间：
2004
期刊：
Radiation Research 162
影响因子：
0
作者：
Hosoi;Y. et al.
通讯作者：
Y. et al.

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DOI：
发表时间：
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期刊：
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
森田明典

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DOI：
发表时间：
2007
期刊：
影响因子：
0
作者：
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通讯作者：
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发表时间：
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通讯作者：
照井佳乃，須藤恵理子，岩澤里美，菊地和人，古川大，長谷川弘一，佐竹將宏，塩谷隆信