放射線によるEGF受容体活性化の原因解明とDNA損傷修復系への影響

阐明辐射激活EGF受体的原因及其对DNA损伤修复系统的影响

• 批准号: 16659313
• 负责人: 細井 義夫
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2005
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-16659313/
• 关键词: 放射線; 放射線感受性; EGF受容体; Src; SHP-2; 細胞増殖因子受容体; 放射線感受

放射線によりepidermal growth factor(EGF)受容体が活性化し、それにより細胞は放射線抵抗性になることが報告されているが、機序に関する報告はない。申請者による実験の結果では、放射線照射した後抗EGF抗体で免疫沈降した後抗チロシン抗体を用いて調べるとリン酸化は亢進しているが、活性化に重要な部位に特異的な抗チロシン抗体を用いると幾つかの部位でリン酸化は亢進していない。このことは、放射線によるEGF受容体の活性化はtrans-activationによるもので、他に最初に活性化している部位があることが示唆される。EGF受容体を活性化するprotein tyrosine phosphataseであるSHP-2が放射線で活性化するかどうかを調べた結果、照射によるERK1/2活性化とほぼ同じタイムコースでSHP-2が活性化することが明らかとなった。SHP-2はSrcにより活性化するため、Srcの阻害剤PP2がSHP-2とERK1/2の活性化に及ぼす影響を検討した。その結果、PP2は放射線照射によるSHP-2とERK1/2の活性化を抑制した。このことから、放射線こよるSHP-2とERK1/2の活性化はSrcに由来すると考えられた。Srcとその上流に位置するPTPαが放射線により活性化するかどうかをリン酸化部位特異的抗体を用いて調べた結果、SrcとPTPαは照射1時間後以降活性化するが照射直後には活性化しないことが明らかとなった。この結果はSrc阻害剤PP2が照射直後に観察されるSHP-2とERK1/2の活性化を抑制する事実と矛盾する。その原因としてはSrcはリン酸化非依存性に活性化することも報告されていることから、放射線照射後のSrc活性化もリン酸化非依存性であることが考えられた。このためSrc活性を直接測定することが必要であると考えられた。

The receptor of epidermal growth factor(EGF) is activated by radiation, and the cell is resistant to radiation. As a result of the applicant's research, anti-EGF antibodies were activated after radiation irradiation, and anti-EGF antibodies were activated at important sites. The activation of EGF receptor by radiation is trans-activation, and its initial activation site is activation. EGF receptor activation of protein tyrosine phosphatase, SHP-2, radiation activation, irradiation, ERK1/2 activation, SHP-2 activation, radiation activation. SHP-2 and ERK1/2 are activated by PP2 and Src respectively. As a result, PP2 was inhibited by radiation irradiation on SHP-2 and ERK1/2. SHP-2 and ERK1/2 are activated by radiation. Src and PTP α are activated by radiation at the upstream position. These results contradict the observation that Src inhibitor PP2 inhibits the activation of SHP-2 and ERK1/2. The reason for this is that Src is activated independently of acidification. It is necessary to measure the activity of Src.

项目成果

The association of DNA-dependent protein kinase activity with chromosomal instability and risk of cancer

• DOI: 10.1093/carcin/bgi175
• 发表时间: 2006-01-01
• 期刊: CARCINOGENESIS
• 影响因子: 4.7
• 作者: Someya, M;Sakata, K;Hareyama, M
• 通讯作者: Hareyama, M

Src tyrosine kinase inhibitor PP2 suppresses ERK1/2 activation and epidermal growth factor receptor transactivation by X-irradiation

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2005.12.193
• 发表时间: 2006-03-10
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Li, ZP;Hosoi, Y;Miyagawa, K
• 通讯作者: Miyagawa, K

Suppression of anchorage-independent growth by expression of the ataxia-telangiectasia group D complementing gene, ATDC

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.07.115
• 发表时间: 2006-09-22
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Hosoi, Yoshio;Kapp, Leon N.;Miyagawa, Kiyoshi
• 通讯作者: Miyagawa, Kiyoshi

Potentiality of DNA-dependent protein kinase to phosphorylate Ser46 of human p53

• DOI: 10.1016/j.bbrc.2004.08.161
• 发表时间: 2004-10-22
• 期刊: BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS
• 影响因子: 3.1
• 作者: Komiyama, S;Taniguchi, S;Suzuki, N
• 通讯作者: Suzuki, N

Effect of Nitric Oxide on γ-Ray-Induced Micronucleus Frequency in RAW264.7 Cells

• DOI: 10.1667/rr3471.1
• 发表时间: 2005-12
• 期刊: Engineering Geology
• 影响因子: 7.4
• 作者: Sachiko Tokuzumi;Mayumi Hori;M. Monobe;Y. Hosoi;S. Kojima