DNA依存性プロテインキナーゼを利用した放射線感受性予測と放射線増感

使用 DNA 依赖性蛋白激酶进行放射敏感性预测和放射增敏

• 批准号: 14030019
• 负责人: 細井 義夫
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-14030019/
• 关键词: 放射線; DNA修復; 癌

放射線によりDNAには様々な損傷が生じるが、細胞の生死にとって重要なのはDNA2本鎖切断であることがわかっている。DNA2本鎖切断は非相同的末端結合機構と相同的組換えにより修復される。このうち、人間の細胞では主に非相同的末端結合機構により修復が行われることが報告されている。非相同的末端結合機構の最初のステップであるDNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)の活性がPI3-キナーゼ阻害剤の1つwortmanninにより阻害され、放射線感受性が高められることを報告した。さらに、我々は培養食道癌細胞の放射線感受性とDNA-PK活性の間に相関関係が認められることを明らかにした。DNA依存性プロテインキナーゼ(DNA-PK)活性と放射線感受性に相関があるかどうかを検討する目的で、食道癌と大腸癌を用いて正常組織と癌組織の間でDNA-PK活性に違いがあるかどうかを検討した。術前未治療の食道癌14例を検討した結果では、正常組織と癌組織の間でDNA-PK活性に有意な違いは認められなかった。術前未治療の大腸癌12例で検討した結果、12例中11例で癌組織においてDNA-PK活性が高かった。DNA-PKを構成するKu70、Ku80、DNA-PKcsの蛋白質量mRNA量を調べた結果、Ku70、Ku80は全例において、DNA-PKcsは12例中11例で癌組織の方が正常組織より発現が高かった。また、DNA-PK活性とKu70、Ku80、DNA-PKcsの蛋白質量・mRNA量には有意な相関関係が認められた。さらに、Ku70、Ku80、DNA-PKcsの蛋白質量は相互に有意な相関関係が認められた。以上のことから、大腸癌ではDNA-PKの転写レベルの調節によりDNA-PK活性が高く、それが放射線抵抗性の原因となっていることが推測された。

Radiation に よ り DNA に は others 々 な damage が raw じ る の が, cell death に と っ て important な の は DNA2 this lock cut で あ る こ と が わ か っ て い る. DNA2 locks cut off と non-identical end bonding mechanisms と the same assembly replacement えによ と repair される. こ の う ち, の human cells で は に Lord at the end of the same combination institution に よ り line repair が わ れ る こ と が report さ れ て い る. At the end of the same combination institution の initially の ス テ ッ プ で あ る DNA dependency プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ (DNA - PK) の active が PI3 - キ ナ ー ゼ resistance against tonic の 1 つ wortmannin に よ り resistance against さ れ, high radiation susceptibility が め ら れ る こ と を report し た. さ ら に, I 々 は の culture esophageal cancer cells radiation susceptibility と に phase between DNA - PK activity の masato masato is が recognize め ら れ る こ と を Ming ら か に し た. DNA dependency プ ロ テ イ ン キ ナ ー ゼ (DNA - PK) active と radiation susceptibility に phase masato が あ る か ど う か を beg す 検 る purpose で, esophageal と を colorectal cancer with い て cancer と normal tissue の で DNA - PK activity between に violations い が あ る か ど う か を beg し 検 た. Preoperative treatment not の esophageal cancer 14 cases を beg し 検 た results で は cancer と, normal tissue の で DNA - PK activity between に intentionally な violations い は recognize め ら れ な か っ た. The results of で検 examination of た in 12 cases of untreated colorectal cancer before surgery showed that among the 12 cases, 11 cases had で cancer tissues with にお て て て and high DNA-PK activity が が った. DNA - PK を constitute す る Ku70, Ku80, DNA - PKcs の protein quality mRNA を adjustable べ た results, Ku70, Ku80 は all cases に お い て, DNA - PKcs は 12 cases, 11 cases で cancerous tissue の party が normal tissue よ り 発 now が high か っ た. Youdaoplaceholder0, DNA-PK activity とKu70, Ku80, DNA-PKcs protein mass · mRNA amount に また intentional な phase relationship が recognition められた. The protein masses of さらに, Ku70, Ku80, and DNA-PKcs <s:1> are に interested in each other に and な related to each other が and められた. Above の こ と か ら, colorectal cancer で は DNA - PK の planning write レ ベ ル の adjust に よ り DNA - PK high active が く, そ れ が radiation resistance の reason と な っ て い る こ と が speculation さ れ た.

项目成果

Yoshida, M.: "Roles of DNA-dependent protein kinase and ATM in cell-cycle dependent radiation sensitivity in human cells"International Journal of Radiation Biology. 78. 503-512 (2002)

Yoshida, M.：“DNA 依赖性蛋白激酶和 ATM 在人类细胞细胞周期依赖性辐射敏感性中的作用”国际放射生物学杂志。

Enomoto, A.: "Decreased c-Myc expression involved in X-ray-induced apoptotic cell death of human T-cell leukemia cell line MOLT-4"International Journal of Radiation Biology. (in press).

Enomoto, A.：“c-Myc 表达降低参与 X 射线诱导的人 T 细胞白血病细胞系 MOLT-4 的细胞凋亡”国际放射生物学杂志。

Tomita, M.: "Wortmannin enhanced X-ray-induced apoptotic cell death through JNK/SAPK activation in human T-cell leukemia MOLT-4 cells"Radiation Research. (in press).

Tomita, M.：“渥曼青通过人 T 细胞白血病 MOLT-4 细胞中的 JNK/SAPK 激活增强 X 射线诱导的细胞凋亡”辐射研究。

Hosoi, Y.: "Phosphorothioate oligonucleotides, suramin and heparin inhibit DNA-dependent protein kinase activity"British Journal of Cancer. 86. 1143-1149 (2002)

Hosoi, Y.：“硫代磷酸酯寡核苷酸、苏拉明和肝素抑制 DNA 依赖性蛋白激酶活性”英国癌症杂志。

Komuro, Y.: "The expression pattern of Ku correlates with tumor radiosensitivity and disease free survival in patients with rectal carcinoma"Cancer. 95. 1199-1205 (2002)

Komuro, Y.：“Ku 的表达模式与直肠癌患者的肿瘤放射敏感性和无病生存期相关”。