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セミラショナル医薬品設計:ファージライブラリーとコンピュータ支援薬物設計との融合

半理性药物设计：结合噬菌体库和计算机辅助药物设计

基本信息

批准号：
17659008
负责人：
藤井郁雄
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Osaka Prefecture University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2006
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究では,ファージ表層提示ライブラリー法とコンピュータ支援薬物設計(バーチャルスクリーニング)とを融合させた新しい医薬品設計手法を開発する.すなわち,強固な立体構造をもつペプチドから構成されるファージ・ライブラリーを構築し,その中から標的タンパク質に結合するペプチドを検索する.得られたペプチドは強固な立体構造を持つので,その構造からファーマコフォアの3次元構造情報を入手し,その情報をもとに低分子化合物ライブラリーをバーチャルスクリーニングして,医薬品リード化合物を設計する.本手法は,ファージ表層提示ライブラリー(進化分子工学)とバーチャルスクリーニング法(計算化学)とを組み合わせた独創的な医薬品設計である.(1)受容体結合性ペプチドのファーマコフォアの決定: G-CSF受容体結合性ペプチドのC-末端ヘリックスの各アミノ酸残基をアラニンに置換した変異体ペプチドを合成し,受容体結合活性やヘリックス構造安定性における各アミノ酸残基の寄与を決定した.アラニンスキャニングの結果およびペプチドとG-CSFのX線構造の重ね合わせにより,G-CSF受容体とペプチドとの結合に重要な活性残基は,Leu28,Lys29,Glu32,Leu33であることが判明した.(2)低分子リード化合物の設計と合成:上記のアミノ酸残基を空間的に適格に配置できれば,G-CSF受容体と結合する低分子リガンドが設計出来る.そこで,tk-56を設計し,合成した.得られた低分子化合物tk-56はG-CSF受容体に弱いながらも特異的な結合活性を有することが判明した.

In this study, we developed a new approach to medical product design based on the integration of surface prompt and support material design. The structure of the solid structure is composed of two parts, one part is composed of two parts, the other part is composed of three parts, the other part is composed of three parts, and the other part is composed of three parts. In order to obtain information on the structure of solid three-dimensional structure, the structure of solid three-dimensional structure, the information of solid three-dimensional structure, the design of low molecular weight compounds, and the design of medical compounds. This method is based on evolutionary molecular engineering and molecular surface tips. (1)Determination of receptor binding properties: G-CSF receptor binding properties, C-terminal amino acid residues, substitution, heterosubstitution, synthesis, receptor binding activity, structural stability, and determination of amino acid residues. As a result of this study, the important active residues of G-CSF receptor,Leu28,Lys29,Glu32,Leu33 were identified. (2)Design and synthesis of low molecular weight compounds: design of low molecular weight compounds based on the appropriate spatial configuration of the acid residues in the G-CSF receptor. Tk-56 is designed and synthesized. The low molecular weight compound tk-56 has been identified as a weak and specific binding activity to the G-CSF receptor.