D-アミノ酸酸化酵素は統合失調症の疾患感受性を規定し、その病態制御に関与するか?

D-氨基酸氧化酶是否决定精神分裂症的易感性并参与其病理控制？

• 批准号: 17659094
• 负责人: 福井 清
• 金额: $ 2.11万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659094/
• 关键词: D-アミノ酸酸化酵素; D-セリン; 統合失調症; 結晶構造解析; 酵素阻害剤; 疾患感受性遺伝子; アストロサイト

本研究は『中枢神経系においてD-アミノ酸酸化酵素(DAO)が、脳内D-セリンの代謝を司るキーエンザイムであり、本酵素活性の上昇が、グルタミン酸ニューロンにおけるコアゴニストであるD-セリン濃度を減少させ、統合失調症発症の一因となる』ことを提唱し、その検証を研究目標とした。そこで本研究では、ヒトDAOの立体構造を明らかにするとともに、フェノチアジン系を代表する抗精神病薬であるクロルプロマジンによる、ヒトDAO阻害機構の解析を行った。ヒト酵素の結晶構造(三次元構造)をX線結晶解析により25オングストロームの分解能で決定した。ヒト酵素はブタ酵素と同様に二量体(39kDaが二分子)を形成しており、反応に重要な残基はFADのフラビン環のre面においては完全に保存されていた。しかしながらフラビン環のS面において、一次構造が完全に同一であるにも関わらず、疎水性ストレッチ(残基47-51,Val-Ala-Ala-Gly-Leu)の主鎖の構造がブタ酵素と比べて大きく異なっていた。このようにグリシンを含むペプチドには環境依存性に「主鎖の構造の多様性」が存在し、Structurally ambivalent peptide (SAP)として知られている。以上のことから本酵素にもVAAGLストレッチにおける"構造のゆらぎ"が存在し、ヒト酵素に特徴的な酵素化学的性質の一因として考えている。クロルプロマジンによる、DAOに対する阻害作用は、既にブタ酵素において、FADに対する拮抗阻害であることが報告されているが、ヒト酵素において検討したところ,同様に阻害作用を示すことが明らかとなった。さらに、クロルプロマジンが投与患者において光線過敏症を引き起こすこと、また紫外線やペルオキシダーゼ等によりラジカルを生じることから、生体内でより強い阻害剤に変化する可能性が考えられた。そこで、本薬剤に白色光を照射して阻害活性の変化を検討したところ、本酵素に対する阻害活性の上昇が認められた。

The purpose of this study is to determine the activity of acid acidifying enzyme (DAO) in the central nervous system (CNS), the activity of this enzyme, the activity of the enzyme, and the activity of the enzyme. The purpose of this study is to study the purpose of the study. In this study, the three-dimensional structure of the DAO was created to show that the antipsychotic and anti-psychotic systems were used on behalf of the antipsychotic, anti-psychotic, anti-psychotic, and DAO prevention mechanisms. The analysis of the X-ray crystal of zymogen (three-dimensional fabrication) is very important for the determination of the decomposition energy of the enzyme. The enzyme enzyme cooperates with the dimer (39kDa molecule) to form a complex, which is an important residue. The FAD enzyme is completely preserved in the environment. The production of enzymes in the environment is more important than the production of enzymes in the environment, and the production of enzymes is more important than the production of enzymes in the environment. The information system contains information about the environmental dependence of environmental protection, the existence of multiplicity, and the knowledge of Structurally ambivalent peptide (SAP). The above enzyme is sensitive to VAAGL. This enzyme is sensitive to the chemical properties of the enzyme. The effects of DAO, enzyme, antagonist, enzyme, enzyme, antagonist, enzyme, enzyme This is the first time that patients have been exposed to hypersensitivity to light rays, such as ultraviolet ray, ultraviolet ray, and so on. In vivo, it is necessary to study the possibility of prevention and treatment. In this paper, the white light is irradiated, the inhibitory activity is changed, and the enzyme is used to inhibit the activity.

项目成果

Structural basis of D-DOPA oxidation by D-amino acid oxidase : alternative nathway for dopamine biosynthesis

D-氨基酸氧化酶氧化 D-多巴的结构基础：多巴胺生物合成的替代途径

• 发表时间: 2007
• 期刊: Biochemical Biophysical Research Communication 355・2
• 作者: Yamaguchi;T.;Miyata;K.;Shibasaki;F.;Isshiki;A.;Uchino;H.;Tomoya Kawazoe
• 通讯作者: Tomoya Kawazoe

Attenuation of MPTP‐induced neurotoxicity and locomotor dysfunction in Nucling‐deficient mice via suppression of the apoptosome pathway

• DOI: 10.1111/j.1471-4159.2006.03833.x
• 发表时间: 2006-05
• 期刊: Journal of Neurochemistry
• 影响因子: 4.7
• 作者: Xichuan Teng;T. Sakai;Li Liu;Rika Sakai;R. Kaji;K. Fukui

Crystal structure of human D-amino acid oxidase:: Context-dependent variability of the backbone conformation of the VAAGL hydrophobic stretch located at the si-face of the flavin ring

• DOI: 10.1110/ps.062421606
• 发表时间: 2006-12-01
• 期刊: PROTEIN SCIENCE
• 影响因子: 8
• 作者: Kawazoe, Tomoya;Tsuge, Hideaki;Fukui, Kiyoshi
• 通讯作者: Fukui, Kiyoshi

Crystallization and preliminary X-ray diffraction study of L-lactate oxidase (LOX), R181 M mutant, from Aerococcus viradans

来自 Viradans 的 L-乳酸氧化酶 (LOX) R181 M 突变体的结晶和初步 X 射线衍射研究

• 发表时间: 2005
• 期刊: Acta Crystallograohica section F 61
• 作者: Uchino H;Morota S;Takahashi T;Chen Li;Ikeda Y;Kudo Y;Ishii N;Siesjo Bk;Shibasaki E;Yasufumi Umena
• 通讯作者: Yasufumi Umena

D-Amino Acids: A New Frontier in Amino Acid And Protein Research-Practical Methods and Protocols

• 发表时间: 2013-04
• 作者: R. Konno;H. Brückner;A. D’Aniello;G. Fisher;藤井 紀子;本間 浩