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ストレッチ感受性Ca^<2+>チャネルを標的にした筋変性疾患治療薬物の開発

开发针对拉伸敏感Ca^<2+>通道的肌肉退行性疾病治疗药物

基本信息

批准号：
17659241
负责人：
若林繁夫
金额：
$ 2.05万
依托单位：
National Cardiovascular Center Research Institute
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2005
资助国家：
日本
起止时间：
2005 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は数年前に私たちのグループか発見したストレッチ感受性Ca^<2+>チャネル(TRPV2)を標的にして、拡張型心筋症、筋ジストロフィー症などの筋変性疾患を治療する効果的な医薬品を開発しようとするものである。持続的細胞内Ca^<2+>濃度上昇は筋変性疾患に共通する病態的持徴であり、それを引き起こす有力な候補タンパク質がTRPV2である。昨年度に引き続き、TRPV2の創薬標的としてのハリデーションを確定する実験、原因不明の心疾患患者心筋におけるTRPV2の局在を調べる実験、インシリコとHTSを組み合わせた実際の阻害薬物スクリーニングとそれを用いた動物実験を行った。(1)TRPV2のチャネルポア領域に変異を導入したドミナントネガティブ変異体を骨格筋に高発現するマウスを作成した。これを筋ジストロフィー症マウス(mdx)と交配させることにより、筋変性が著明に改善することが判明した。すなわち、少なくとも筋ジストロフィーに関しては、TRPV2の病態的意義を確定できた。(2)TRPV2の活性化が異なった原因によって起こる筋変性疾患に共通してみられる現象かどうかを明らかにするために、各種心不全モデル動物およびヒト不全心筋などを用いて、このチャンネルの発現状態を調べその病態的意義を検討し、原因不明の少なくとも3入の拡張型心筋症患者からの心筋およびいくつかの心筋症モデル動物の心筋で、TRPV2の明らかな形質膜への局在が観察された。(3)TRPV2阻害剤を発見する試みを行った。TRPV2を高濃度ながら阻害する薬物をリード化合物として、インシリコと平成17年度までに作成されたHTS法を行い、10倍以上親和性の高い阻害化合物を発見した。拡張型心筋症モデル動物であるBIO14.6ハムスターを用いて薬物の病態改善効果を確認した。

This study was carried out several years ago and was conducted on the basis of the research on the sensitivity of Ca^<2+>チャネル(TRPV2)て, Tendon cardiomyopathy, musculoskeletal muscle disease, and musculoskeletal muscle disease are treated by the な medical treatment product を开発しようとするものである. The increased intracellular Ca^<2+> concentration in the cells is common to muscle-related diseases and is a common cause of pathological changes in the disease. Yesterday's year's success, the target of TRPV2's creation was confirmed, and the heart muscle of patients with unexplained heart disease was TRP. V2's game is in を动べる実験, インシリコとHTSを组み合わせた実The obstacle to the environment is to use the animal to prevent the damage. (1) TRPV2's new field of customization is imported into the field The ントネガティブ変variant をbone grid に高発成するマウスを is made した.これを丝ジストロフィーマウス (mdx) とMATCHING させることにより, MUSKIN が明に IMPROVEMENT することが clarification した.すなわち, 小なくとも木ジストロフィーに关しては, the meaning of TRPV2's morbidity is determined できた. (2) TRPV2 activation is a common cause and phenomenon of muscle-related diseases.かを明らかにするために、Various kinds of heartless animals およびヒト不心suなどを用いて、このチャンネルThe meaning of the morbid condition of の発existing condition を検问し、Unknown cause of の小なくとも3 入の拡Tension cardiomyopathy patient からの心The muscle of the muscle is the heart muscle of the animal, and the TRPV2 is the plasma membrane of the animal. (3) TRPV2 blocks the action of the inhibitory effect. TRPV2 is a high-concentration inhibitor of the high-concentration inhibitors of the compounds of TRPV2 and the high-concentration inhibitors Heisei 17 The annual HTS method produced by HTS is a high-binding compound with 10 times or more affinity. The morbidity-improving effect of the Tactile Cardiomyopathy モデル animal であるBIO14.6 ハムスターを use いて薬物 has been confirmed.