ストレッチ感受性Ca^<2+>チャネルを標的にした筋変性疾患治療薬物の開発

开发针对拉伸敏感Ca^<2+>通道的肌肉退行性疾病治疗药物

• 批准号: 17659241
• 负责人: 若林 繁夫
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659241/
• 关键词: 循環器・高血圧; 生体分子; 蛋白質; トランスレーショナルリサーチ; バイオテクノロジー; タンパク質

本研究は数年前に私たちのグループか発見したストレッチ感受性Ca^<2+>チャネル(TRPV2)を標的にして、拡張型心筋症、筋ジストロフィー症などの筋変性疾患を治療する効果的な医薬品を開発しようとするものである。持続的細胞内Ca^<2+>濃度上昇は筋変性疾患に共通する病態的持徴であり、それを引き起こす有力な候補タンパク質がTRPV2である。昨年度に引き続き、TRPV2の創薬標的としてのハリデーションを確定する実験、原因不明の心疾患患者心筋におけるTRPV2の局在を調べる実験、インシリコとHTSを組み合わせた実際の阻害薬物スクリーニングとそれを用いた動物実験を行った。(1)TRPV2のチャネルポア領域に変異を導入したドミナントネガティブ変異体を骨格筋に高発現するマウスを作成した。これを筋ジストロフィー症マウス(mdx)と交配させることにより、筋変性が著明に改善することが判明した。すなわち、少なくとも筋ジストロフィーに関しては、TRPV2の病態的意義を確定できた。(2)TRPV2の活性化が異なった原因によって起こる筋変性疾患に共通してみられる現象かどうかを明らかにするために、各種心不全モデル動物およびヒト不全心筋などを用いて、このチャンネルの発現状態を調べその病態的意義を検討し、原因不明の少なくとも3入の拡張型心筋症患者からの心筋およびいくつかの心筋症モデル動物の心筋で、TRPV2の明らかな形質膜への局在が観察された。(3)TRPV2阻害剤を発見する試みを行った。TRPV2を高濃度ながら阻害する薬物をリード化合物として、インシリコと平成17年度までに作成されたHTS法を行い、10倍以上親和性の高い阻害化合物を発見した。拡張型心筋症モデル動物であるBIO14.6ハムスターを用いて薬物の病態改善効果を確認した。

は に years ago this study private た ち の グ ル ー プ か 発 see し た ス ト レ ッ チ susceptibility Ca ^ 2 + > < チ ャ ネ ル (TRPV2) を mark に し て, company core reinforcement, reinforcement ジ ス ト ロ フ ィ ー disease な ど の jin - disorder を treatment す る unseen fruit な medical 薬 article を open 発 し よ う と す る も の で あ る. Hold 続 intracellular Ca ^ > < 2 + concentration rising は jin - sexual disorders common に す る morbid hold 徴 で あ り, そ れ を lead き up こ す powerful な alternate タ ン パ ク qualitative が TRPV2 で あ る. Yesterday annual に lead き 続 き, TRPV2 の gen 薬 mark と し て の ハ リ デ ー シ ョ ン を determine す る be 験, unexplained の heart disorders heart muscle に お け る TRPV2 の bureau in を adjustable べ る be 験, イ ン シ リ コ と HTS を group み close わ せ た be interstate の resistance against 薬 content ス ク リ ー ニ ン グ と そ れ を with い た animals be 験 を line っ た. (1) TRPV2 の チ ャ ネ ル ポ に ア field - different を import し た ド ミ ナ ン ト ネ ガ テ ィ ブ - を allograft bone tendons に high 発 now す る マ ウ ス を made し た. こ れ を reinforcement ジ ス ト ロ フ ィ ー disease マ ウ ス (MDX) と mating さ せ る こ と に よ り, jin - が zhao Ming に improve す る こ と が.at し た. Youdaoplaceholder0, the absence of なくと すなわち tendon ジストロフィ に に is related to the significance of を て た and TRPV2 <s:1> pathology を determine で た た た. (2) TRPV2 の activeness が different な っ た reason に よ っ て up こ る jin - sexual disorders common に し て み ら れ る phenomenon か ど う か を Ming ら か に す る た め に, various kinds of heart insufficiency モ デ ル animal お よ び ヒ ト not whole heart muscle な ど を with い て, こ の チ ャ ン ネ ル の 発 now state を adjustable べ そ の pathological significance を beg し 検, less reason unknown の な く と も 3 into the の sufferer company core jin zhang か ら の heart muscle お よ び い く つ か の heart muscle disease モ デ ル animal の heart muscle で, TRPV2 の Ming ら か な form plasma membrane へ の bureau in が 観 examine さ れ た. (3)TRPV2 inhibitor を occurrence する test みを line った. TRPV2 を high-concentration な が ら resistance against す る 薬 content を リ ー ド compound と し て, イ ン シ リ コ と pp.47-53 17 year ま で に made さ れ た HTS line を い, 10 times more affinity の い high resistance against compound を 発 see し た. Youdaoplaceholder0 zhang-type cardiomyopathy モデ ハムスタ である animals であるBIO14.6ハムスタ を を the effect of <s:1> て drugs on improving the condition を confirmed by た.

项目成果

TRPV2阻害剤、疾患の予防又は治療剤、薬剤探索用リード化合物、及び薬剤探索方法

TRPV2抑制剂、疾病预防或治疗剂、用于药物发现的先导化合物以及药物发现方法

• 发表时间: 2007

創薬標的としてのイオントランスポーク・チャネルファーマビジョンニュース、collective Vol.3

离子转录通道作为药物发现目标 Pharma Vision News，集体第 3 卷

• 发表时间: 2007
• 作者: 若林繁夫;他;若林 繁夫 他
• 通讯作者: 若林 繁夫 他

TRPV2特異的アッセイ方法およびTRPV2特異的薬剤スクリーニング方法

TRPV2特异性测定方法和TRPV2特异性药物筛选方法

• 发表时间: 2006

Functional importance of charged residues within the putative intracellular loops in pH regulation by Na+/H+ exchanger NHE1

• DOI: 10.1111/j.1742-4658.2007.05962.x
• 发表时间: 2007-08-01
• 期刊: FEBS JOURNAL
• 影响因子: 5.4
• 作者: Hisamitsu, Takashi;N'amada, Keiji;Wakabayashi, Shigeo
• 通讯作者: Wakabayashi, Shigeo

Enhanced Na+/H+ exchange activity contributes to the pathogenesis of muscular dystrophy via involvement of p2 receptors

• DOI: 10.2353/ajpath.2007.070452
• 发表时间: 2007-11-01
• 期刊: AMERICAN JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 6
• 作者: Iwata, Yuko;Katanosaka, Yuki;Wakabayashi, Shigeo
• 通讯作者: Wakabayashi, Shigeo