新たな自己免疫筋炎モデルによる多発筋炎・皮膚筋炎の新治療法の開発の試み

尝试使用新的自身免疫性肌炎模型开发多发性肌炎和皮肌炎的新疗法

• 批准号: 17659299
• 负责人: 上阪 等
• 金额: $ 2.24万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17659299/
• 关键词: 多発性筋炎; 動物モデル; マウス

多発性筋炎(PM)は原因不明の炎症性筋疾患で、非特異的な免疫抑制療法が行われてきたが、副作用の問題や治療抵抗性の症例も認められる。過去のヒトPMについての病態解析では、CD8 T細胞がPMの病態に重要な役割を果たしていることが報告されてきた。しかし、今まで有用な筋炎モデルマウスが存在しなかった為、PMの詳細な病態の解析や治療法の開発は遅れてきた。我々は組換えヒト骨格筋C蛋白を1回免疫してC57BL/6(B6)マウスに筋炎を誘導できる新規PMモデルマウスを確立した。C蛋白誘導筋炎(CIM)の筋炎像は骨格筋に認められ、臨床的に筋力低下を示した。CD8とパーフォリン陽性細胞が筋炎部位に浸潤しており、CD8T細胞を抗体で除去したマウスではCIMの発症が抑制された。従って、ヒトPM同様、CD8T細胞が筋炎発症に重要であることが示された。さらに、遺伝子改変B6マウスで病態解析を行った。血清中に抗C蛋白抗体を認めたが、B細胞欠損マウスで筋炎の発症が抑制されなかったことから、B細胞や抗体はCIM発症に必須ではないことが示された。また、ヒトPM筋肉中で発現が報告されているIL-1とTNF-αはCIM筋肉中にも発現しており、IL-1α/β欠損マウスで筋炎の発症が抑制されたがTNF-α欠損マウスでは抑制されなかったことから、TNF-αではなくIL-1が筋炎発症に必須であることが示された。最後に、ヒトPMで治療効果を示すγグロブリン大量療法のCIMへの治療効果を検討したところ、筋炎が軽減された。IVIGの治療効果のメカニズムは十分に解明されていないが、CIMではB細胞、抗体の関与無く発症するがIVIGが治療効果を示すことから、治療効果のメカニズムにB細胞や抗体は必須ではないと考えられた。以上より、新規PMモデルマウスが、筋炎の病態解析と新規治療法の開発に有用なモデルであることが示された。

Multiple 発 muscle inflammation (PM) は unexplained の で inflammatory muscle disease, nonspecific immunosuppressive therapy が な line わ れ て き た が, side effects の や treatment resistant cases の も recognize め ら れ る. The past の ヒ ト PM に つ い て の pathological parsing で は, CD8 T cells が PM の pathological に important な "を cut fruit た し て い る こ と が report さ れ て き た. し か し, today ま で useful な muscle inflammation モ デ ル マ ウ ス が exist し な か っ た for analytical や, PM の detailed な morbid の therapy の open 発 は 遅 れ て き た. I 々 は group in え ヒ ト skeletal muscle protein C を 1 back to immune し て C57BL / 6 (B6) マ ウ ス に muscle inflammation induced で を き る new rules PM モ デ ル マ ウ ス を establish し た. C protein-induced fasciitis (CIM) shows the symptoms of に bone grid tendon に and められ, and the clinical manifestation of に low muscle strength を indicates <s:1> た. CD8 と パ ー フ ォ リ ン positive cells が reinforcement inflammatory site に し て お り, を CD8T cells antibody で remove し た マ ウ ス で は CIM の 発 disease が inhibit さ れ た. Youdaoplaceholder0, ヒトPM are the same, CD8T cell が fasciitis occurs に important である とが とが とが shows された. Youdaoplaceholder0, the remaining 伝 child changes to B6 ウスで pathological analysis を line った. を に in serum protein C resistance antibodies to recognize め た が, B cells to owe damage マ ウ ス で muscle inflammation の 発 disease が inhibit さ れ な か っ た こ と か ら や, B cell antibody は CIM 発 disease に must で は な い こ と が shown さ れ た. ま た, ヒ ト PM in brawn で 発 が now report さ れ て い る IL - 1 と TNF alpha は CIM in brawn に も 発 now し て お り, IL - 1 alpha/beta owes damage マ ウ ス で muscle inflammation の 発 disease が inhibit さ れ た が TNF alpha owe loss マ ウ ス で は inhibit さ れ な か っ た こ と か ら, TNF alpha で は な く IL - 1 が muscle inflammation 発 disease に must で あ Youdaoplaceholder0 る とが shows された. Final に, ヒ ト PM で treatment services fruit を shown す gamma グ ロ ブ リ ン large therapy の CIM へ の treatment services fruit を beg し 検 た と こ ろ, tendon inflammation が 軽 minus さ れ た. IVIG の treatment services fruit の メ カ ニ ズ ム は very に interpret さ れ て い な い が, CIM で は B cells and antibodies の masato and no く 発 disease す る が IVIG が treatment services fruit を shown す こ と か ら, treatment of unseen fruit の メ カ ニ ズ ム に B cells や antibody は must で は な い と exam え ら れ た. Above よ り, new rules PM モ デ ル マ ウ ス が, tendon inflammation の pathological parsing と の open new rules therapy 発 に useful な モ デ ル で あ る こ と が shown さ れ た.

项目成果

Inhibition of CX3CL1 (fractalkine) improves experimental autoimmune myositis in SJL/J mice

• DOI: 10.4049/jimmunol.175.10.6987
• 发表时间: 2005-11-15
• 期刊: JOURNAL OF IMMUNOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Suzuki, F;Nanki, T;Miyasaka, N
• 通讯作者: Miyasaka, N

Positional effect of amino acid replacement on peptide antigens for the increased IFN-gamma production from CD4 T cells.

氨基酸置换对肽抗原的位置影响，以增加 CD4 T 细胞的 IFN-γ 产量。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Allergol Int 54(1)
• 作者: Liu T;Kohsaka H;Suzuki M;Takagi R;Hashimoto K;Uemura Y;Ohyama H;Matsushita S
• 通讯作者: Matsushita S