SIRT1による神経細胞保護の分子機構の解明

阐明SIRT1保护神经细胞的分子机制

• 批准号: 19650090
• 负责人: 伊藤 雅史
• 金额: $ 2.05万
• 依托单位: Gifu International Institute of Biotechnology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Exploratory Research
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2007 至 2008
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19650090/
• 关键词: SIRT1; 神経細胞保護; トランスジェニックマウス; 高次脳機能; 網羅的遺伝子発現解析

カロリー制限を行うと、生物の寿命が延長し、アルツハイマー病・パーキンソン病・脳梗塞を含む多岐にわたる疾患の発症・進行が抑制される。カロリー制限による酵母・線虫の寿命延長にはNAD依存性ヒストン脱アセチル化酵素Sir2の活性化が関与しており、その過剰発現により寿命が延長する。一方、哺乳動物のSir2ホモログであるSIRT1は、カロリー制限により脳で発現レベルが増加すること、ポリグルタミン病の線虫モデルでSir2の過剰発現により神経細胞死が抑制されること等が報告されたことから、SIRT1の活性化・過剰発現による神経細胞保護の可能性が示唆されている。本研究では、ラットNeuron Specific Enolase遺伝子のプロモーターにより、ヒトSIRT1遺伝子を神経細胞特異的に過剰発現するトランスジェニックマウスを樹立し、そのマウスを用いてSIRT1の発現増加による神経細胞保護の可能性を検証した。その結果、中大脳動脈閉塞による脳梗塞、1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP)投与によるパーキンソン病、胸髄切断による脊椎損傷のいずれにおいても、SIRT1過剰発現による神経細胞保護効果は認められなかった。予想に反して、トランスジェニックマウスでは、記憶・学習能が障害されており、それは高齢マウスで著明に認められた。この結果は、SIRT1の活性化・過剰発現が認知機能を障害する可能性を示しており、アルツハイマー病の動物モデルでSIRT1阻害剤nicotinamideの投与により認知機能が改善したという最近の報告とも矛盾しない。SIRT1の活性・発現の調節による神経細胞保護の可能性、その高次脳機能に及ぼす影響については、さらに詳細かつ慎重な検討が望まれる。

The life span of the organism is prolonged, and the disease is prevented. The life span of yeast and thread is prolonged due to the activation of NAD-dependent enzyme Sir2 and its occurrence. In mammals, SIRT1 is reported to have increased activity in the presence of regulatory limits, and SIRT1 is reported to have increased activity in the presence of regulatory limits. This study demonstrates the potential for neuroprotection in the context of increased expression of the Neuron Specific Enolase gene, SIRT1 gene, in the context of the establishment and use of neuroprotective mechanisms for the development of neurocell-specific processes. The results were as follows: 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine(MPTP) was administered to the central nervous system, spinal cord injury was induced by thoracic transection, and neuroprotective effect was induced by SIRT1. I want to be able to remember and learn. These results contradict recent reports that SIRT1 activation and overexpression may impair cognitive function in diseased animals. The regulation of SIRT1 activity and expression, the possibility of neuroprotection, and the effects of higher order functions are discussed in detail.

项目成果

長寿遺伝子SIRT1の脳における役割-トランスジェニックマウスを用いた解析

长寿基因 SIRT1 在大脑中的作用 - 使用转基因小鼠进行分析

• 发表时间: 2007
• 作者: Tatsumi K.;et al.;伊藤雅史
• 通讯作者: 伊藤雅史