膜透過ペプチドを用いた化学修飾によるカルシトニンの消化管吸収改善

本研究では、生理活性ペプチドのモデルとしてカルシトニン(CT)を選択し、CTにアルギニン残基を結合させたオリゴアルギニン修飾カルシトニンを合成し、その経粘膜吸収性が元の化合物に比べ高くなるか否かをin situ消化管、経肺ならびに経鼻吸収実験系により評価した。オリゴアルギニンで修飾した新規カルシトニン誘導体として、CTにオリゴアルギニン8個(R_8)を結合させたR_8-CTを合成した。R_8-CT合成後の残存薬理活性を静脈内投与後の血漿中Ca^<2+>低下作用を指標として検討した。その結果、R_8-CTは、約90%の薬理活性を保持していることが示された。次にR_8-CT静脈内投与および各経路における投与6時間までの血漿中カルシウム濃度-時間曲線から面積減少率を求め、さらに薬理学的な利用率を求めた。その結果、小腸、大腸ならびに肺におけるR_8-CTの血漿カルシウム低下作用は、未修飾体のCTに比べ、それぞれ2倍、1.4倍ならびに1.5倍増大することが認められたが、経鼻吸収ではほとんど効果はみられなかった。また、R_8-CTにさらに脂肪酸を修飾した誘導体も合成し、消化管吸収性を評価したが、R_8-CTと比べほとんど変わらず、脂肪酸修飾による効果は認められなかった。以上のことから、オリゴアルギニン修飾がカルシトニンの消化管をはじめとする経粘膜吸収改善に有用な方法である可能性が示唆されたが、その促進効果は小腸や肺などの部位において高いことが明らかとなった。

本研究では、生理活性ペプチドのモデルとしてカルシトニン(CT)を選択し、CTにアルギニン残基を結合させたオリゴアルギニン修飾カルシトニンを合成し、その経粘膜吸収性が元の化合物に比べ高くなるか否かをin situ消化管、経肺ならびに経鼻吸収実験系により評価した。オリゴアルギニンで修飾した新規カルシトニン誘導体として、CTにオリゴアルギニン8個(R_8)を結合させたR_8-CTを合成した。R_8-CT合成後の残存薬理活性を静脈内投与後の血漿中Ca^<2+>低下作用を指標として検討した。その結果、R_8-CTは、約90%の薬理活性を保持していることが示された。次にR_8-CT静脈内投与および各経路における投与6時間までの血漿中カルシウム濃度-時間曲線から面積減少率を求め、さらに薬理学的な利用率を求めた。その結果、小腸、大腸ならびに肺におけるR_8-CTの血漿カルシウム低下作用は、未修飾体のCTに比べ、それぞれ2倍、1.4倍ならびに1.5倍増大することが認められたが、経鼻吸収ではほとんど効果はみられなかった。また、R_8-CTにさらに脂肪酸を修飾した誘導体も合成し、消化管吸収性を評価したが、R_8-CTと比べほとんど変わらず、脂肪酸修飾による効果は認められなかった。以上のことから、オリゴアルギニン修飾がカルシトニンの消化管をはじめとする経粘膜吸収改善に有用な方法である可能性が示唆されたが、その促進効果は小腸や肺などの部位において高いことが明らかとなった。