細胞外カルシウムシグナルの細胞内情報伝達機構とその標的(細胞膜カルシウムレセプターからカルシウム反応性DNAエレメントまで)

细胞外钙信号的细胞内信息转导机制及其靶标（从细胞膜钙受体到钙反应DNA元件）

• 批准号: 03454511
• 负责人: 尾形 悦郎
• 金额: $ 4.1万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research (1992-1993)The University of Tokyo (1991)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• 财政年份: 1991
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1991 至 1993
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-03454511/
• 关键词: カルシウム; 転写因子; 副甲状腺ホルモン(PTH); カルシウムレセプター; PTH遺伝子; カルシウムレスポンシブエレメント; 細胞外Ca^<2+>; カルシウムレセプタ-; カルシトニン分泌細胞

副甲状腺ホルモン(PTH)は、生体の細胞外カルシウム(Ca)濃度の恒常性のために重要な役割を担っており、そのために外液CaによるPTH分泌の抑制が厳格に作動している。この抑制を持続的に維持するために、外液CaによるPTH遺伝子の転写抑制が必要となる。この遺伝子発現調節機構に、本遺伝子上流にある短いDNAエレメント(nCaRE)と、種々の組織に普遍的に存在してnCaREと結合する核内転写因子(nCaREB)が関わる。この転写因子nCaREBのクローニングを試み、refl(還元因子)という核蛋白を単離した。このreflは、DNA複製における修復酵素及び、種々の転写因子のDNA結合活性を増強する作用を持つことが知られていたが、【.encircled1.】reflは、nCaREの配列特異的に結合するDNA結合蛋白で、【.encircled2.】細胞外液Ca濃度の上昇に伴い、reflのmRNA及び蛋白は、共にその量が増加する。その程度は外液CaによるnCaREBのnCaRE結合活性の増加の程度と同様である。【.encircled3.】アンチセンスrefl cDNAを導入してrefl蛋白量を著減させた細胞では、nCaREを介する外液Caによる転写抑制が消失していた。これらの結果から細胞外液Caによる、PTH遺伝子を初めとするnCaREを有する遺伝子転写抑制に核蛋白reflが直接関与する、すなわちreflがnCaREBであることが証明された。さらにreflがnCaREBとして100%機能するためには少なくとももう一つの核蛋白とreflとの蛋白‐蛋白interactionが必要であること、細胞外Ca濃度の変動の情報が、細胞内・核内に伝搬されるための第1関門が、最近同定されたCaセンサー蛋白である可能性があることを確認した。nCaREを持つ遺伝子の中には、細胞外液Caばかりでなく浸透圧上昇や血流によるshear stressによってもその分泌、生合成が抑制されるものがあり、reflのパートナーを同定することにより、外液Ca及び浸透圧による転写調節機構にさらに迫ることが期待される。

Parathyroid parathyroid (PTH), parathyroid extracellular (Ca), constant parathyroid (Ca), parathyroid (parathyroid, parathyroid, parathyroid, If you want to suppress the performance of the device, you will need to use the external liquid Ca to control the PTH. It is found that there is a combination of nCaRE and nCaREB in the system, the high-level system of short-term DNA diagnosis (nCaRE), and various kinds of organizations. Write nCaREB (meta-factor), refl (meta-factor), nucleoprotein (nucleoprotein), nucleoprotein, nucleoprotein, nuclear protein, nuclear protein, nuclear Refl, DNA replication, enzyme and protein binding, DNA binding activity to enhance the effect of DNA binding protein, [.encircled1.] refl, DNA binding protein, [.encircled2.] extracellular fluid Ca binding protein, refl mRNA and protein binding, and total enzyme binding assay. The degree of increase in the activity of the external liquid Ca

项目成果

Okazaki,T.et al.: "Redox factor protein,refl,is involved in negative gene regulation by extraclellular calcium." J.Bone & Mineral Res.8. S194- (1993)

Okazaki,T.et al.：“氧化还原因子蛋白，refl，参与细胞外钙的负基因调节。”

Igarashi,T.et al.: "A New Mode for Ca^<2+> Regulation Ed.K.Kohama" Japan Scientific Societies Press/CRC Press, 205(129-143) (1992)

Igarashi,T.et al.：“Ca^<2> 调节的新模式 Ed.K.Kohama” 日本科学会出版社/CRC Press，205(129-143) (1992)

Okazaki,T.et al.: "Conserved mechanism of negative gene regultation by extracellular calcium - parathyroid hormone gene versus atrial natriuretic polypeptide gene。" J.Clin.Invest.89. 1268-1273 (1992)

Okazaki, T. 等人：“细胞外钙-甲状旁腺激素基因与心房利尿钠多肽基因负基因调节的保守机制。”J.Clin.Invest.89 (1992)。

T.Okazaki: "Negative regulatory elements in the human parathyroid hormone gene." J.Biol.Chem.266. 21903-21910 (1991)

T.Okazaki：“人类甲状旁腺激素基因中的负调控元件。”

岡崎 具樹 ほか: "カルシウムによる遺伝子発現調節機構" 内分泌学の進歩. 10. 102-120 (1992)

Tomoki Okazaki 等人：“钙调节基因表达的机制”，内分泌学进展，10. 102-120 (1992)。