G蛋白質による増殖制御機構の解明

阐明G蛋白的生长控制机制

• 批准号: 07273272
• 负责人: 尾形 悦郎
• 金额: $ 3.07万
• 依托单位: Japanese Foundation For Cancer Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1995
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1995 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-07273272/
• 关键词: G蛋白質; アデニル酸シクラーゼ; cAMP; アルツハイマー病; APP; アポトーシス; 細胞死; シグナル伝達系

我々はすでにIGF-II受容体(IGF-IIR)が細胞内ドメインの2410-2423でGi2を活性化することをin vitroの再構成系を用いて証明したが、本年度は実際にin vivoでも共役することを証明した。すなわちCOS細胞にIGF-IIRを発現させ、コレラ毒素やフォルスコリンによるcAMP上昇をIGF-II処理により、容量依存性に抑制すること、2410-2423をdeletionした変異IGF-IIRでは抑制が見られないことも明らかにした。さらに我々は、Gi2活性化によりGαから離れたGβγによるアデニル酸シクラーゼ活性化をIGF-IIRの2423よりC端の28残基が抑制するという新たな制御機構の存在を明らかにした。IGF-IIRによるGi2活性化機構の新たな側面の発見であった。今後はさらにGi2からc-fosにいたるシグナル伝達経路を明らかにしたい。一方、細胞死シグナル伝達に関与するG蛋白質として我々は、APP (Amyloid precursor protein) を介するシグナル伝達系の研究からGoをあげることができる。今年度は精製APP蛋白とGoとの再構成系を用いて、実際にAPP695が細胞内ドメインの657-676を介して受容体様にGoを活性化することを証明した。さらに家族性アルツハイマー病で見い出されるAPPの点突然変異V642IをCOSに発現させることにより、アポトーシス変化を起こすことを発見した。すなわち発現後36-48時間で核の変化が見い出され、72時間で発現細胞全てが、細胞質の濃縮を起こした。この核変化はTUNEL、断片化DNAのELISA、DNAladderingの全てで確認できた。G蛋白質活性化がアポトーシスを誘導するという新たなシグナル伝達系が明らかになったものといえる。APPは脳以外の細胞にも発現していることが知られており、特に肺や腎臓に多く、肝臓には認められていない。Goとともに発現している可能性のあるものとして肺小細胞癌が挙げられる。本年度の知見は、この極めて悪性の癌の新たな治療法への道を開くものとして注目される。

Intracellular activation of IGF-II receptor (IGF-IIR) 2410-2423 The reconstructed system of in vitro is proved by the test, and the test of the year is confirmed by the joint service of the vivo test.すなわちCOS cell にIGF-IIR を発appears させ, コレラ toxin やフォルスコリンによるcAMP rises をIGF-II treatment により, capacity Dependence にすること, 2410-2423 をdeletion した変different IGF-IIR では が见られないことも明らかにした. IG F-IIR's 2423 C-terminal 28 residues inhibit the existence of a new control mechanism. IGF-IIR has a new Gi2 activation mechanism and a new side.后はさらにGi2からc-fosにいたるシグナル伝达経路を明らかにしたい. On the one hand, cell death シグナル伝达に关与するG protein として我々は, APP (Amyloid precursor protein)を开するシグナル伝大行の研究からGoをあげることができる. This year's purified APP protein Go and reconstituted system use APP695 cells内ドメインの657-676してReceiver様にGoをActivationすることをProofした. Sudden change in the point of sudden change in the familial さらにアルツハイマー disease, い出いいいされるAPP, V642IをCOSに発appearsさせることにより、アポトーシス変化を开こすことを発见した. 36-48 hours after the appearance of the nuclei, the nuclear changes will appear and the cells will be intact, and the cytoplasm will be concentrated and concentrated at 72 hours. TUNEL for nuclear modification, ELISA for fragmented DNA, and complete confirmation of DNA laddering. G protein activated がアポトーシスを inducing するという新たなシグナル伝Da system が明らかになったものといえる. APP's other cells are different from each other. Go to the possibility of lung small cell carcinoma. This year's new knowledge and treatment of cancer, the new treatment of cancer, the openness of knowledge, and the attention of this year.

项目成果

Ikeda K.: "Humoral Hypercalcemia of Malignancy : Some Enigmas on the Clinical Features." J. Cellular Biochem.57. 384-391 (1995)

Ikeda K.：“恶性肿瘤的体液高钙血症：临床特征的一些谜团”。

Okamoto T.: "Ligand-dependent G protein coupling function of amyloid transmembrane precursor." J. Biol. Chem.270. 4205-4208 (1995)

Okamoto T.：“淀粉样蛋白跨膜前体的配体依赖性 G 蛋白偶联功能。”

Yamato H.: "In vivo evidence for progressive activation of parathyroid hormone-related peptide gene transcription with tumor growth and stimulation of osteoblastic bone formation at an early state of humoral hypercalcemia of cancer." J. Bone Miner. Res.10

Yamato H.：“体内证据表明，在癌症体液高钙血症的早期状态下，甲状旁腺激素相关肽基因转录随着肿瘤生长和成骨细胞骨形成的刺激而逐渐激活。”