自己反応性TCRトランスジェニックマウスにおける特異的自己寛容の成立機構

自身反应性TCR转基因小鼠特异性自身耐受机制

• 批准号: 05454203
• 负责人: 多田 富雄
• 金额: $ 5.06万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (B)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05454203/
• 关键词: トランスジェニックマウス; トレランス; T細胞レセプター; 胸腺; T細胞分化; 接着分子; IL4; γIFN

自己クラスII MHC抗原と反応するマウスT細胞クローンから、TCRαおよびβ鎖遺伝子を単離し、トランスフェクションによってその自己反応性を確認した上で受精卵に移入してトランスジェニック(TG)マウスを得た。TGマウスの胸腺内では、自己反応性TCRを表現しているCD4、CD8の両者を持ったdouble positive(DP)T細胞から、CD4のみを発現するsingle positive(SP)T細胞がポジティブに選択されていることが証明された。すなわち自己反応性T細胞は、自己抗原によって除去されないばかりか積極的に末梢リンパ組織に送り出されていることがわかった。CD8T細胞は作られなかった。このような動物では、in vivoの自己免疫現象は起こっていなかったが、リンパ球をin vitroで培養すると強い自己反応性を示し、T細胞が無反応性(アネルギー)に陥っているわけではないことがわかった。さらに、このような動物にIL2、IL4、γIFNなどの刺激を加えてやっても、T細胞の増殖は認められなかった。IL4やγIFNを投与した動物では、通常は細胞表面に増加するはずのクラスII分子の上昇が全く認められなかった。すなわちTGマウスのT細胞は、抗原提示細胞に働いてクラスII分子のdown regulationを起こしていることが明らかとなった。このような特殊なT細胞機能が、胸腺内でのSP細胞分化の際に教育されるものであることは、CD44、CD5、CD2、CD69、HSAなどの接着分子の経時的表現が正常と異なることからも示唆された。これらの結果は、われわれのTGマウスが、新しいタイプのトレランスのモデルとして、T細胞の自己反応回避の機序を解く有力な入り口となっていることを示している。

TCRα and β are the most important genes in the MHC system, and the most important genes in the MHC system are TCR α and β. The expression of CD4 and CD8 in T cells is double positive(DP) and single positive(SP). The anti-T cells express their own antigens in a positive manner and send them out of the tissue. CD8 T cells are not responding. In animals, the phenomenon of self-immunity in vivo arises, and T cells in vitro are not resistant to it. In addition to IL-2, IL-4 and IFN-γ, T cell proliferation is also recognized. IL-4 and IFN-γ are administered to animals, usually on the surface of cells, and the rise of IL-2 molecules is fully recognized. T-cell antigen-prompting cells initiate down-regulation of T-cell antigen-prompting cells. The expression of CD44, CD5, CD2, CD69, HSA and other molecules during the differentiation of SP cells in thymus was normal. The results of this study are as follows: 1. The mechanism of T cell self-reaction avoidance is explained by the new method of TG analysis.

项目成果

Nagasawa,T.: "Negative selection of thymus-dependent CD4^+8^+ intraepithelial lymphocytes by internal superantigens." Cell.Immunol.147. 158-166 (1993)

Nagasawa,T.：“内部超抗原对胸腺依赖性 CD4^8^ 上皮内淋巴细胞的负选择。”

Yamashita,I.: "CD69 cell surface expression identifies developing thymocytes which audition for T cell antigen receptor-mediated positive selection." Int.Immunol.5. 1139-1150 (1993)

Yamashita,I.：“CD69 细胞表面表达可识别正在发育的胸腺细胞，这些细胞会试探 T 细胞抗原受体介导的阳性选择。”

Inoue,T.: "Distinction of mouse CD^<8+> suppressor effector T cell clones from cytotoxic T cell clones by cytokine production and CD45 isoforms." J.Immunol.150. 2121-2128 (1993)

Inoue,T.：“通过细胞因子产生和 CD45 亚型区分小鼠 CD^8 抑制效应 T 细胞克隆与细胞毒性 T 细胞克隆。”

Kubo,S.: "A novel form of self tolerance dictated in the thymus of transgenic mice with autoreactive T cell receptor α and β chain genes." Int.Immunol.(in press). (1994)

Kubo, S.：“具有自身反应性 T 细胞受体 α 和 β 链基因的转基因小鼠的胸腺中存在一种新型的自我耐受性。”（Int.Immunol）（1994 年）。