インスリン非依存型糖尿病多発家系における糖代謝関連遺伝子の変異の検索

寻找多种非胰岛素依赖型糖尿病家族中葡萄糖代谢相关基因的突变

• 批准号: 05670844
• 负责人: 門脇 孝
• 金额: $ 1.47万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for General Scientific Research (C)
• 财政年份: 1993
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1993 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-05670844/
• 关键词: NIDDM; グルコキナーゼ遺伝子異常; ミトコンドリア遺伝子異常; IRS-1遺伝子異常

NIDDMの発症には膵β細胞からのインスリン分泌低下とインスリン抵抗性の両者が関与し、それぞれその一部は遺伝的に規定されている。本研究では糖代謝関連遺伝子のうちグルコキナーゼ、ミトコンドリアとIRS-1(Insulin receptor substrate-1)の各遺伝子異常について検討した。1.グルコキナーゼ遺伝子異常 若年発症あるいは遺伝歴の濃厚な日本人NIDDM209症例でグルコキナーゼ遺伝子全12エクソンをPCRにより増幅した後にSSCPにて変異をスクリーニングした。その結果1例のみに糖尿病の原因となるミスセンス変異(コドン261:Gly(GGG)→Arg(AGG)を同定した。2.ミトコンドリア遺伝子異常 家族歴を有するIDDMで5.5%(3/55)、家族歴を有するNIDDMで2.0%(2/100)、若年発症で家族歴濃厚なNIDDMで3.3%(6/180)にミトコンドリア遺伝子異常(tRNA-Leu(3243)A→G変異、3243変異)を認めた。またランダムに選択した日本人糖尿病の0.8%(4/500)に3243変異が認められた。その臨床的特徴は、母系遺伝に合致する遺伝形式や感音性難聴を認めることの多いことなどであった。ほぼ全例でインスリン分泌低下を認め、インスリン治療を受けているものの割合も高かった。3.IRS-1遺伝子異常 IRS-1はインスリン受容体チロシンキナーゼの主要な細胞性基質である。最近欧米で、ヒトIRS-1の513位及び972位のアミノ酸多型がNIDDMで有意に高率に認められるとの報告がなされた。耐糖能正常で糖尿病の家族歴を有さない96名の健常対照と、191名のNIDDMで検討したところ、両群とも513多型は認めず、972多型の頻度はそれぞれ5例(5.2%)、8例(4.2%)と両群で差を認めなかった。従ってIRS-1のアミノ酸置換が日本人はNIDDMの発症に寄与しているとのデータは得られなかった。以上、ミトコンドリア遺伝子異常(3243変異)は日本人糖尿病の1%弱に認められる。一方、グルコキナーゼ異常の頻度は低く、IRS-1多型性と共に日本人NIDDM発症への寄与は少ないものと考えられる。

The development of NIDDM is related to the development of β-cell secretion and resistance, and some of them are related to the development of β-cell secretion. In this study, we investigated the genetic abnormalities associated with IRS-1(Insulin receptor substrate-1). 1. Japanese NIDDM209 cases of NIDDM: NIDDM209 cases of NIDDM The results showed that the causes of diabetes in 1 case varied from Gly(GGG) to Arg(AGG). 2. There were 5.5%(3/55) of NIDDM, 2.0%(2/100) of NIDDM, 3.3%(6/180) of NIDDM with strong family history if the disease was present, and 3.5%(3/55) of NIDDM with tRNA-Leu(3243)A→G variant. Diabetes mellitus in Japan was 0.8%(4/500) and 3243 cases were reported. The clinical characteristics of the disease are different from those of the maternal disease. All cases of low secretion, low secretion, high secretion, high 3. IRS-1 gene mutation IRS-1 receptor mutation and main cellular stroma mutation Recently, the 513 and 972 positions of Omega-1 and IRS-1 have been reported to have intentionally high rates of NIDDM. The frequency of NIDDM with normal glucose tolerance was 5.2%(96 cases) and 4.2%(8 cases). The development of NIDDM in Japanese people is due to the loss of IRS-1 and its acid substitution. The above results show that 1% of Japanese with diabetes mellitus have abnormal gene expression (3243). The incidence of NIDDM in Japanese is lower than that in Chinese. IRS-1 polymorphism is common.

项目成果

Kadowaki,T.: "A subtype of diabetes mellitus associated with a mutation in the mitochondrial gene." N.Engl.J.Med.(in press). (1994)

Kadowaki,T.：“与线粒体基因突变相关的糖尿病亚型。”

佐倉宏: "日本人のインスリン非依存型糖尿病患者に同定されたグルコキナーゼ異常症." 分子糖尿病学. 4. 47-52 (1993)

Hiroshi Sakura：“在日本非胰岛素依赖型糖尿病患者中发现的葡萄糖激酶紊乱。” 4. 47-52 (1993)

Kadowaki,H.: "A mutation in mitochondrial tRNA Leu(UUR)gene in a pedigree with maternally transmitted insulin-deficient type of diabetes mellitus." Lancet. 341. 893-894 (1993)

Kadowaki, H.：“患有母源性胰岛素缺乏型糖尿病的家系中线粒体 tRNA Leu (UUR) 基因发生突变。”

Kuzuya,H.: "Trial of insulin-like growth factor I(IGF-I)therapy for patients with extreme insulin resistance syndromes." Diabetes. 42. 696-705 (1993)

Kuzuya, H.：“胰岛素样生长因子 I (IGF-I) 治疗极端胰岛素抵抗综合征患者的试验。”

Sakura,H.: "Glucokinase gene mutation and imparired glucose uptake by liver." Lancet. 341. 1532-1533 (1993)

Sakura,H.：“葡萄糖激酶基因突变和肝脏葡萄糖摄取受损。”