マイクロサテライトマーカーを用いた罹患同胞対法による糖尿病原因遺伝子のマッピング

使用微卫星标记的受影响同胞配对方法绘制糖尿病致病基因图谱

• 批准号: 12024206
• 负责人: 門脇 孝
• 金额: $ 1.28万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
• 财政年份: 2000
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2000 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12024206/
• 关键词: 多因子病; 2型糖尿病; 罹患同胞対法; 全ゲノムマッピング; 1塩基多型(SNP); β3アドレナリン受容体; PPARγ

多因子病としての2型糖尿病原因遺伝子を、罹患同胞対法(affected sib-pair analysis)による全ゲノムマッピングと候補遺伝子的アプローチによって検討した。日本人罹患同胞対250組について全染色体上に分布する約400のマイクロサテライトマーカーの遺伝子型を決定し、2型糖尿病との連鎖を検討したところ、染色体1番、7番、15番、20番上に2型糖尿病と連鎖の可能性が示唆される領域を認めた。染色体1番、15番、20番に関しては複数の民族で連鎖が報告されており、民族を越えた普遍的な糖尿病原因遺伝子が存在している可能性が、染色体7番は多民族での報告がな我々日本人固有の原因遺伝子の存在が示唆された。これと平行して(1)β3アドレナリンTrp64Arg多型と2型糖尿病や糖代謝に関連する臨床的諸指標との相関解析を行ったところTrp64Arg変異を有するものはBMIが高く、インスリン抵抗性が高いことが示された。また、(2)脂肪細胞分化に必須でインスリン抵抗性改善薬のチアゾリジン誘導体の細胞内標的であるPPARγ遺伝子の多型・変異をスクリーニングし患者対照相関解析を行った。PPARγ2Pro12Ala多型保持者の頻度は糖尿病群で1.8%、非糖尿病群で4.3%と非糖尿病群で高く本多型は2型糖尿病抵抗性因子として働くことが示唆された。また肥満者では本多型保持者は非保持者に比してインスリン感受性が高いことが示唆された。最近、本多型に関する研究をまとめたMeta-Analysisによる検討により、我々の結果が確認された。PPARγ2、β3アドレナリン受容体遺伝子の両者に関して、インスリン抵抗性や糖尿病感受性アリルの頻度が日本人で欧米白人に比して高いことから、欧米型の生活習慣にさらされたとき日本人が糖尿病を発症しやすい可能性が示唆された。

Multifactorial disease and type 2 diabetes cause genetic, affected sib-pair analysis (affected sib-pair analysis), complete screening and candidate genetic screening The Japanese have 250 sibling pairs, about 400 of which are distributed on the whole chromosome. The genetic type of type 2 diabetes is determined. The linkage between chromosome 1, chromosome 7, chromosome 15 and chromosome 20 of type 2 diabetes is determined. Chromosome 1, chromosome 15 and chromosome 20 are linked to multiple ethnic groups, and the existence of a common cause of diabetes is likely to occur among ethnic groups. Chromosome 7 is linked to multiple ethnic groups, and the existence of a genetic cause inherent to Japanese is indicated. The correlation analysis of the clinical indexes of type 2 diabetes mellitus and Trp 64Arg polymorphism showed that BMI was high and Trp64Arg resistance was high. (2) Adipocyte differentiation requires the analysis of the relationship between the phenotype and resistance of adipocytes and the intracellular markers of PPARγ gene. The frequency of PPARγ2Pro12Ala polymorphism was 1.8% in diabetes group and 4.3% in non-diabetes group. The resistance factor of type 2 diabetes mellitus was high in this group. The polytype is the most susceptible to the disease. The results of recent Meta-Analysis studies on this topic have been confirmed. PPARγ2, β3, β 4

项目成果

Okada,T., et al.: "Variants of neurogenis 3 gene are not asoociated with type 2 diabetes in Japanese subjects."Diabetologia. 44. 241-244 (2001)

Okada,T., et al.：“neurogenis 3 基因的变异与日本受试者的 2 型糖尿病无关。”Diabetologia。

Terauchi,Y., et al.: "Insulin effect during embryogenesis determines fetal growth.: a possible molocular link between birth weight and susceptibility to type 2 diabetes."Diabetes. 40. 82-86 (2000)

Terauchi,Y. 等人：“胚胎发生过程中的胰岛素效应决定胎儿生长。：出生体重与 2 型糖尿病易感性之间可能存在分子联系。”糖尿病。

Hara,K., et al.: "A Pro12Ala polymorphism in PPARγ2 may confer resistance to type II diabetes."Biochem.Biophys.Res. Commun.. 271. 212-216 (2000)

Hara, K., 等人：“PPARγ2 中的 Pro12Ala 多态性可能赋予对 II 型糖尿病的抵抗力。”Biochem.Biophys.Res. 271. 212-216 (2000)

Tsubamoto,Y., et al.: "Hexamminecobalt (III) chloride inhibits glucose-induced insulin secretion at the Exocytotic process."Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 212-216 (2001)

Tsubamoto,Y., et al.：“六氨合钴 (III) 氯化物在胞吐过程中抑制葡萄糖诱导的胰岛素分泌。”Biochem.Biophys.Res.Commun.. 271. 212-216 (2001)

Kato,H, et al.: "Mechanism of amelioration of insulin resistance by β-3-adrenoceptor agonist AJ-9677 in KK-Ay/Ta obese diabetic mice."Diabetes,. 50. 113-122 (2001)

Kato, H, 等人：“β-3-肾上腺素受体激动剂 AJ-9677 在 KK-Ay/Ta 肥胖糖尿病小鼠中改善胰岛素抵抗的机制。”糖尿病，50. 113-122 (2001)