权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

CBPヘテロ欠損マウスを用いたレプチン非依存性の新規エネルギー・糖・脂質代謝調節経路の同定

使用 CBP 杂合小鼠鉴定新型瘦素依赖性能量、糖和脂质代谢调节途径

基本信息

批准号：
15659216
负责人：
門脇孝
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Exploratory Research
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

PPARγを含めた種々の転写因子の共役因子CBP(CREB binding protein)のヘテロ欠損マウスがPPARγヘテロ欠損マウスに比し、より顕著な抗肥満、抗糖尿病の表現型を呈することを報告した。本マウスで認められるエネルギー消費とインスリン感受性の増加は、レプチン感受性の亢進と、アディポネクチンの増加と相関した。(Nature Genetics 30,221,2002)。またアディポネクチンの抗糖尿病作用機構として急性にはAMPキナーゼを、慢性にはPPARαを活性化し、脂肪酸燃焼などを促進して、組織内中性脂肪含量を低下させて、インスリン抵抗性を改善させていることを先に見い出した(Nature Medicine 8:1288,2002;J.Biol.Chem.278:2461,2003)。さらに野生型と異なり、このCBPヘテロ欠損マウスではレプチン欠損によっても肥満は認められず、血糖上昇も部分的であることを見い出した。アディポネクチン発現ob/obマウスでも肥満の改善は認められず、血糖低下も部分的であった。さらに脂肪組織のみCBPをコントロールレベルに戻すと、表現型が消失することを見出した。これらのことより、CBPによる体重・糖代謝調節経路には特に脂肪組織において、PPARγ/レプチン/アディポネクチン非依存性経路も存在し、それらの同定は新規の抗肥満・抗糖尿病薬開発につながり重要であることが示唆された。(投稿準備中)。Angiopoietin-related growth factor(AGF)のトランスジェニックマウスがCBPヘテロ欠損マウス同様、抗肥満・抗糖尿病の表現型を呈し、AGFのノックアウトマウスが肥満・インスリン抵抗性・耐糖能障害を呈することを報告した。AGFはPPARδと同様、脂肪酸燃焼・エネルギー消費を亢進させる作用を有することが明らかとなり、今後の治療への応用が大いに期待される(Nature Medicine in press,2005)。

PPARγ contains a co-operating factor CBP(CREB binding protein), which is responsible for the expression of anti-obesity and anti-diabetes. The increase in sensitivity of this disease is related to the increase in sensitivity of this disease. (Nature Genetics 30,221,2002)。The mechanism of antidiabetic action of PPARα in acute and chronic cases, the activation of PPARα, the promotion of fatty acid combustion, the decrease of neutral fat content in tissues, and the improvement of resistance to diabetes have been described previously (Nature Medicine 8:1288,2002; J. Biol. Chem. 278:2461,2003). The wild type is different, and the CBP is different.アディポネクチン発现ob/obマウスでも肥満の改善は认められず、血糖低下も部分的であった。Subcutaneous fat is a common disease, and the phenotype disappears. The new regulation of body weight and glucose metabolism is important for the development of anti-obesity and anti-diabetes drugs. (In preparation for submission). This paper reports on the phenotype of Angiopoietin-related growth factor(AGF), including CBP deficiency, obesity resistance, diabetes resistance, and glucose tolerance impairment. AGF has a role in PPAR delta homology, fatty acid combustion, and consumption enhancement, and future therapeutic uses are expected (Nature Medicine in press,2005).