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発癌に連なるチロシンキナーゼの情報伝達系の異常とその分子機構の解明に関する研究

酪氨酸激酶信号转导系统异常与癌变相关的研究及其分子机制的阐明

基本信息

批准号：
10152210
负责人：
門脇孝
金额：
$ 1.28万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas (A)
财政年份：
1998
资助国家：
日本
起止时间：
1998 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

(1)GHによる蛋白チロシンリン酸化の活性化と細胞増殖における意義:成長ホルモン(GH)の分泌過剰である末端肥大症では高率に大腸ポリープ及び乳癌など悪性腫瘍が合併することが報告されている。本研究では、GHによりGH受容体にassociateしたJAK2キナーゼが活性化されEGF受容体のGrb2部位をチロシンリン酸化しMAPキナーゼが活性化されること、この経路が遺伝子発現や細胞増殖に関与していることを初めて見出した(Nature 390:91-96,1997、J.Biol.Chem.273:15719-15726,1998)。(2)プロラクチンによる蛋白チロシンリン酸化の活性化と乳癌の細胞増殖における意義:EGF受容体ファミリーのメンバーであるErbB2の発現亢進やその構成的なチロシンリン酸化はヒト乳癌の予後を予知する因子として知られている。本研究で、ヒト乳癌の病理標本72例を検討すると、ErbB2発現を認める51例の細胞増殖能(PCNA法)はErbB2発現(-)の21例に比し明らかに亢進し、リンパ節転移を有するものの割合も有意に高率であった。また、ErbB2発現を認めるものの中で、プロラクチンの発現の有無で分けると、ErbB2とプロラクチンを共発現しているものがBrbB2単独発現に比し明らかに細胞増殖能が高く予後が不良であった。次に4種の乳癌細胞株でErbB2が構成的にチロシンリン酸化され、Grb2結合を介してMAPキナーゼ活性化を起こしていることを明らかにした。また、このBrbB2のチロシンリン酸化やMAPキナーゼの活性化は、プロラクチンに対する抗体やJAK2キナーゼのドミナントネガティブ変異体によって抑制されることを見出した。またプロラクチンに対する抗体、JAK2ドミナントネガティブ変異体、MAPキナーゼ阻害剤によって乳癌細胞の細胞増殖もおさえられた。以上、乳癌細胞株では、プロラクチンの自律性分泌によりプロラクチン受容体を介したJAK2キナーゼの活性化が起こり、その結果ErbB2のチロシンリン酸化とGrb2の結合及びMAPキナーゼ活性化が引き起こされ、細胞増殖に関与していることが明らかとなった(Yamauchi,T.,et al.:Prolactin-induced tyrosine phosphorylation of ErbB 2 viaIak2 as an essential element leading to proliferation of breast carcinoma cells.投稿中)。

(1)GH The significance of protein acidification and cell proliferation: growth hormone secretion, high incidence of terminal hypertrophy, large intestine hyperplasia and breast cancer In this study, GH receptor associate JAK2 was activated to activate EGF receptor GRb2 site, and the relationship between gene development and cell proliferation was first described (Nature 390:91- 96, 1997, J. Biol. Chem.273:15719- 15726, 1998). (2)The significance of activation of EGF receptor protein in breast cancer cell proliferation:EGF receptor protein in breast cancer cell proliferation and expression of ErbB2 in breast cancer cell proliferation. In this study, 72 cases of breast cancer pathology were studied, and ErbB2 expression was recognized in 51 cases of cell proliferation activity (PCNA method). ErbB2 expression (-) in 21 cases was significantly higher than that in other cases. ErbB2 and BrbB2 are found in the middle of the cell cycle, in the presence or absence of ErbB2 and BrbB2 alone, and in the presence or absence of ErbB2 and BrbB2 alone. The next four breast cancer cell lines were ErbB2-mediated MAP activation. The expression of BrbB2 and its related proteins in the activated MAPs and JAK2 was detected. Antibodies, JAK2, anti-tumor, anti-tumor, anti-tumor As a result of the above, the activation of JAK2 in breast cancer cell lines is initiated, and the binding of ErbB2 and MAP to Grb2 is activated.(Yamauchi,T., et al.: Prolactin-induced tyrosine phosphorylation of ErbB2 viaIak2 as an essential element leading to proliferation of breast carcinoma cells. In submission).