エストロゲン応答性転写因子efpの機能とその作用カスケード

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われわれがヒトDNAからエストロゲン受容体(ER)に結合する断片を分離し、それを基にクローン化した蛋白質はエストロゲンによって誘導されるRINGフィンガー・Znフィンガー蛋白であったのでこれをefp(estrogen-responsive finger protein)と名付けた。更にこれを解析するためマウスの胎盤よりそのホモローグを単離した。このマウスefp cDNAを用いてマウス体内の分布を調べた所、胎盤、子宮、乳腺、肝、脳等に存在し、特に女性性器に多く存在した。In situ hybridization histochemistryを用いて調べた所、子宮内膜、乳腺、卵巣の顆粒膜細胞および脳の視床下部の核に多く存在し、これは大体においてERと共存しているようであった。3週令の未成熟マウスにエストロゲン投与すると2時間という早期に子宮内のefp mRNAが著増した。又、マウス胎児脳を調べると、受胎後10日には若干のefp mRNAが見られるが一時消失、16日に急に著増することがわかった。これはマウス胎児のwhole mount標本によるin situ hybridization histochemistryでも証明された。又、同じ時期にERも著増することがわかった。一方ではエストロゲン応答要素(ERE)を持つ断片を更に効率よく採るために、ヒトCpG island libraryを用いてERに結合する断片を再検し、その中からいくつかの興味あるクローンを見出した。その一つはラットのNMDA受容体2型Dのヒトホモローグである。これは中枢神経系における興奮伝達の主役の一員であるが、これにEREが存在(事実数個のAGGTCAハーフサイトが遺伝子の3'側にクラスターしている)することは、恐らく視床下部におけるERの存在と軌を一にするものであり、エストロゲンの中枢神経への作用を仲介するものであろうと思われる。この他、efpトランスジェニックおよびノックアウトマウスを作出中であり、後者は既にヘテロ接合体を得て交配中である。