液性及び細胞性免疫成立とB細胞costimulatory signalの役割

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CD40は、B細胞、マクロファージ、樹状細胞などの抗原提示細胞上に発現する分子である。またCD40を抗CD40抗体やCD40リガンド(CD40L)で架橋することにより、B細胞に強い増殖分化を引き起こすことが知られている。我々はこれ迄CD40欠損マウスを作成し、この変異マウスにおいては、胚中心形成やIgクラススイッチ等、液性免疫成立に必須の現象が認められないことを明らかにしてきた。本研究においては、CD40欠損マウスを用いて、液性免疫特にヘルパーT細胞の分化、胚中心形成におけるCD40の役割を解析した。一方、CD40が細部性免疫においても機能している可能性が示唆されている。そこで、CD40欠損マウスを用いてLeishmania majorやマウス乳腺種ウィルス(MMTV)などの感染実験を行った。CD40欠損マウスを用いたadoptive transfer実験からは、CD40非存在下では、機能的なヘルパーT細胞が出現しないことを明らかにした。また、欠損マウスを免疫する際、可溶性CD40を投与し活性化T細胞上のCD40リガンドを架橋することで胚中心形成をレスキュウ出来ることを示した。これらの結果は、CD40を介するシグナルに加えCD40リガンド(CD40L)から活性化T細胞への逆行性シグナルが存在し、これが胚中心形成において役割を果たしている可能性を示した。更に、L.major感染実験をからはCD40欠損マウスはL.majorに対し非常に感受性であり、CD40シグナルがマクロファージのIL-12産生を介してTh1細胞の分化を誘導することを示した。MMTVの感染実験からは、MMTVの感染成立には、CD40シグナルを介したB細胞の増殖が必要であること、CD40非存在下ではMMTVによるスーパー抗原反応性T細胞の脱落が起こらないことを示した。