Die Bedeutung von MARCKS in der intestinalen Karzinogenese

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In Adenokarzinomen des Dünndarms identifizierten wir rekurrente Verluste des Chromosom 6q und fanden darüber hinaus in 6 von 11 Tumoren eines Patienten mit bislang nicht einzuordnender Tumorprädisposition in Dünn- und Dickdarm Verluste identischer elterlicher Erbinformation in einem Areal von 6,5 Mbp auf Chromosom 6q21-q22. Wir postulierten die Existenz eines Tumor-Suppressor-Gens in diesem Bereich. Die Kandidaten-Gene dieser Region wurden auf Mutationen untersucht. Bei dem Patienten mit nicht einzuordnender Tumorprädisposition fand sich im Codon 186 des MARCKS Gens eine konstitutionelle, heterozygote 6 bp Insertion sowie eine tumorspezifische Inaktivierung des Wild-Typ Allels durch Gendeletion oder fehlende Transkription in 7 Tumoren. Darüber hinaus zeigten sich in über 90% der mikrosatelliten-instabilen Dünndarmkarzinome inaktivierende MARCKS Mutationen sowie ein MARCKS Expressionsverlust in 25% aller Dünndarmkarzinome. Alle vorliegenden Daten weisen darauf hin, dass die MARCKS-Inaktivierung von wesentlicher Bedeutung für die Karzinogenese im Darm ist. Ziel der konsequent hierauf aufbauenden Arbeiten der beantragten Projektperiode ist es daher, mit Hilfe von Zellkultursystemen die funktionellen Auswirkungen der MARCKS-Inaktivierung und der identifizierten MARCKS Gen- Variante zu charakterisieren. Darüber hinaus sollen durch Mutations- und Expressionsanalysen an großen, gut charakterisierten Kollektiven von Dünn- und Dickdarmkarzinomen die Bedeutung und die Ursachen der MARCKS Inaktivierung untersucht werden.