血小板由来増殖因子受容体のユビキチン化の細胞内情報伝達に占める機能的意義の解明

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我々は、活性化されたPDGF受容体にユビキチンが共有結合することを発見し、この受容体ユビキチン化という新しい現象が、PDGF受容体の細胞内情報伝達系において抑制的に働いていることを発見し報告してきた。本研究は、我々の発見した受容体ユビキチン化の機能的意義を、より明らかにする目的で行なわれたものである。当該年度における研究により、さらに以下の事実を明らかにし得た。まず始めに、PDGF受容体をはじめとする殆どの受容体チロシンキナーゼ(EGF受容体、FGF受容体、CSF-1受容体など)が、リガンド刺激依存性にポリユビキチン化することを発見した。この事実は、リガンド依存性ポリユビキチン化という現象が受容体チロシンキナーゼ全般的に認められる普遍的な現象であり、したがって生物学的に極めて重要な機能を担っている可能性を示唆している。さらに、活性化しポリユビキチン化した受容体は、細胞内で26Sプロテアソームによって速やかに分解されることを発見した。この発見により、受容体ユビキチン化が情報伝達を抑制する機構が明らかとなった。以上の発見から、このリガンド依存性ポリユビキチン化とそれに引き続くプロテアソームによる活性化した受容体の分解という現象は、全く新しいタイプの受容体チロシンキナーゼの細胞内情報伝達抑制機序の一つであることを証明できた。今後は、受容体のリガンド依存性ポリユビキチン化を触媒する酵素群を同定し、その分子メカニズムを明らかにしていく予定である。