受容体チロシンキナーゼによるシグナル伝達と細胞増殖・癌化における役割とその制御

受体酪氨酸激酶的信号转导、它们在细胞增殖和癌变中的作用及其调节

• 批准号: 06281209
• 负责人: 門脇 孝
• 金额: $ 2.69万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 1994
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1994 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-06281209/
• 关键词: シグナル伝達; インスリン作用; IRS-1; PI3キナーゼ; ASH; Grb2; ras; MAPキナーゼ

本研究では、細胞増殖因子受容体チロシンキナーゼがいかにして細胞の増殖や癌化を引き起こすかという情報伝達機構を解明するため、インスリンとIGF-I受容体チロシンキナーゼを介する細胞内情報伝達を研究した。(1)IRS-1欠損マウスの作成とIRS-2の同定IRS-1はインスリンによりチロシンリン酸化を受ける分子量160-185KDaの蛋白でありインスリンの細胞内主要シグナル伝達経路であると考えられている。我々はIRS-1を欠損するマウスの作成に初めて成功した。このIRS-1欠損マウスでは、糖尿病になるには至らなかったが、インスリン抵抗性を認めた。IRS-1欠損マウスの脂肪細胞や骨格筋でグルコース輸送やグリコーゲン合成の低下を認めた(Nature372,182-186,1994)。IRS-1ノックアウトマウスは遺伝子異常の部位の明らかな初めてのインスリン抵抗性モデル動物である。また、IRS-1欠損マウスで、インスリン依存性に190kDaのチロシンリン酸化蛋白を認め、IRS-1と同様にPI3キナーゼやASH/Grb2を結合することを示した。このpp190は、IRS-1の機能を一部代替しうるインスリン受容体の新しい基質と考えられIRS-2と命名した(J.Biol.Chem.印刷中,1995)。(2)IRS-1に結合する蛋白の同定とその機能我々はIRS-1にASH/Grb2が結合することを先に報告したが、このASH/Grb2の機能は不明であった。インスリンは繊維芽細胞に形態変化を起こすがこれはrasを介する。この系にASH/Grb2に対する抗体をマイクロインジェクションすることにより、このrasを介する細胞形態の変化がほぼ完全に抑制された。また、Srcファミリーチロシンキナーゼを抑制的に制御しているCSKがIRS-1に結合することを見出した。IRS-1に結合したCSKはインスリンによるFAK/paxillinの脱リン酸化を引き起こす可能性が高く、この経路もインスリンによる細胞運動、細胞接着、形態変化に関与している可能性がある。

This study で は factor by the capacity of body, cell rights colonization チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ が い か に し て や cancer cells の raised colonization を lead き up こ す か と い う intelligence 伝 of institutions を interpret す る た め, イ ン ス リ ン と IGF -i by let body チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ を interface す intelligence 伝 da を る cell research し た. (1) owe the IRS - 1 loss マ ウ ス の made と IRS with fixed IRS - 1-2 の は イ ン ス リ ン に よ り チ ロ シ ン リ ン acidification を by け る molecular weight 160-185 kda protein の で あ り イ ン ス リ ン の cells mainly シ グ ナ ル 伝 da 経 road で あ る と exam え ら れ て い る. I 々 々 IRS-1を is short of damage する 々 ウス ウス ウス make に initially めて successfully た た. <s:1> <s:1> IRS-1 deficiency <e:1> ウスで ウスで, diabetes になるに <e:1> to らな ったが ったが, <s:1> スリ スリ <s:1> resistance を to めた. Owe the IRS - 1 loss マ ウ ス の fat cells や skeletal muscle で グ ル コ ー ス conveying や グ リ コ ー ゲ ン synthetic low の を recognize め た (Nature372, 4), 182-186199. The IRS - 1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス は heritage 伝 child abnormal の parts の Ming ら か な early め て の イ ン ス リ ン resistance モ デ ル animal で あ る. ま た, owe the IRS - 1 damage マ ウ ス で, イ ン ス リ ン dependency に 190 kda の チ ロ シ ン リ ン acidic protein を と confess め, IRS - 1 with others に PI3 キ ナ ー ゼ や ASH/Grb2 を combining す る こ と を shown し た. こ の pp190 は を の function, the IRS - 1 a replace し う る イ ン ス リ ン influenced by let body の new し い matrix と exam え ら れ IRS - 2 と named し た (J.B iol. Chem. In printing,1995. (2) the IRS - 1 に combining す る protein の with fixed と そ の function I 々 は IRS - 1 に ASH/Grb2 が combining す る こ と を に report first し た が, こ の ASH/Grb2 の function は unknown で あ っ た. The に morphology of the に germ bud cells changes を to <s:1> すが れ れ れ 繊 rasを する する する する する する する する する を する rasを する する する. こ の is に ASH/Grb2 に す seaborne る antibody を マ イ ク ロ イ ン ジ ェ ク シ ョ ン す る こ と に よ り, こ の ras を interface す る の cells form - the が ほ ぼ に completely inhibit さ れ た. ま た, Src フ ァ ミ リ ー チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ を inhibition of に suppression し て い る CSK が に combined with the IRS - 1 す る こ と を shows し た. に combined with the IRS - 1 し た CSK は イ ン ス リ ン に よ る FAK (/ paxillin の リ off ン acidification を lead き up こ す high possibility が く, こ の 経 road も イ ン ス リ ン に よ movement る cell, and then, the morphological variations に masato and し て い る possibility が あ る.