血小板インテグリンαIIbβ_3の活性化機構に関する研究

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本研究では、いまだ不明であるαIIbβ3の活性化機構をキモトリプシン(以下キモと略す)処理血小板を用いた実験系を用いて明らかにすることを目的とした。キモは従来、シグナル伝達を介さずαIIbβ3を活性化させると考えられていた。事実、キモによるαIIbβ3活性化は放出反応や細胞内Ca^<2+>イオン濃度の上昇を伴わず、PGE_1やsodium nitroprussideなど種々の阻害剤でも抑制されなかった。しかし、われわれはキモによるαIIbβ3活性化がNa^+/H^+exchangerの阻害作用を有するamilorideで抑制されることを見いだした。さらに、amilorideがαIIbβ3とフィブリノーゲンの結合を抑制するのではなく、細胞内シグナル伝達を抑制することをAP5などの活性化モノクローナル抗体を用いて明らかにした。しかしながら、キモによるαIIbβ3活性化は細胞外Na^+濃度を減少させるに従い増加したため、αIIbβ3の活性化にはNa^+/H^+exchangerなどを介したNa^+の細胞内への流入ではなくNa^+の細胞外への流出が重要であると考えられた。さらに、キモ処理血小板では細胞外Na^+/H^+依存性に^<45>Ca^<2+>の細胞内への取り込みが増加すること、Na^+/Ca^<2+>exchangerの阻害剤である3′,4′-dichlorobenzamil (DCB)やbepridilによりαIIbβ3活性化が特異的に抑制されることを明らかにした。これらの成績よりαIIbβ3活性化には当初予想したNa^+/H^+exchangerではなくNa^+/Ca^<2+>exchangerが重要であると考えられた。以上のように、本研究によりαIIbβ3活性化のシグナル伝達機構においてNa^+/Ca^<2+>exchangerの重要性が始めて明らかとなった。