海洋天然物からの蛋白質プレニル化の阻害剤と内因性修飾物質の探索

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近年、ファルネシルピロリン酸が低分子量GTP結合蛋白質rasやrhoAをプレニル化して活性化することで、細胞周期や細胞骨格系を制御することが明らかにされ、生体内イソプレノイド化合物による蛋白質のプレニル化が、ポストゲノムレギュレーション機構の一つとして注目されている。本研究では、海綿由来から各種のイソプレノイド誘導体(ステレッタマイドファミリー)を探索・構造決定してそれらの生理活性作用を明らかにした。また、生体内に存在するイソプレノイドであるFarnesolとVitamin Eの生理活性作用についても明らかにし、蛋白質プレニル化の阻害剤と内因性修飾物質の探索を行った。本研究により、(1)これまで明らかにしてきたStellettamide A、B、Cに加えて、Stellettadine A、Stellettazole A、B、C、Stelliferin A、Dなどの新たなステレッタファミリーの単離精製と構造決定に成功した。(2)Stellettamide Aの生理活性作用として、我々はすでにカルモジュリン活性の阻害とL型Caチャネル活性の阻害作用を見いだしてきたが、Stellettadin A、Stellettamide B、Vitamin EがStellettamide Aと同様のカルモジュリン活性阻害作用を示したのに対して、Stellettamide CやFarnesolにはほとんどカルモジュリンに対する阻害作用がないことを見いだした。(3)また、L型Caチャネル阻害作用においては、Stellettamide Aに比べてStellettamide B、Cの作用は弱く、Stellettadine A、Farnesol、Vitamin Eはいずれも強いCaチャネル活性阻害作用を示した。(4)研究期間内に蛋白質プレニル化阻害剤を検出することはできなかったが、今後さらに研究を進める。