Molekulare Charakterisierung der Störungen zellulärer Mechanotransduktion bei Osteoporose

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Mechanische Belastung steuert über einen zellulären Mechanismus, der als Mechanotransduktion bezeichnet wird, den Erhalt und die Erhöhung der Knochenmasse. Bei Osteoporose ist die Kopplung zwischen den auf das Skelett wirkenden physikalischen Kräften und der Genexpression gestört. Dies beeinträchtigt auch die Frakturheilung bei Osteoporose. In der vergangenen Förderperiode ist es in enger Kooperation zwischen den Arbeitsgruppen Ulm und Würzburg gelungen, die Mechanismen der Interaktion zwischen dem Signaltransduktionsweg des Östrogenrezeptors a (ERa) und dem Wnt/β-Catenin-Signalweg in ersten Ansätzen zu beschreiben. Weiterhin wurden mechanoresponsive Reportergen-Systeme etabliert und charakterisiert und in ein lentivirales Transduktionssystem verbracht, das die Analyse primärer Osteoblasten- Vorläuferzellen in ebenfalls neu entwickelten miniaturisierten Testsystemen erlaubt. Ergebnisse aus dem Partner-Projekt 6 ermöglichten die Identifizierung und Charakterisierung neuer mechanoresponsiver Gene, die mit der Osteoporose im Zusammenhang stehen könnten. So wurde in mesenchymalen Stammzellen osteoporotischer Patienten z.B. eine prämature Expression des Wnt-Inhibitors SOST beobachtet, aber auch Defekte in einem Cluster interaktiver Signalwege, der die Rezeptoren für PTH, EGF, Prostaglandin D und Östradiol beinhaltet. Mit den bisher gewachsenen Erkenntnissen und den neu etablierten Methoden werden in der zweiten Förderperiode, in gemeinsamer Fokussierung auf den Wnt/β-Catenin-Signalweg und dessen Interaktion mit den genannten anderen Systemen, Möglichkeiten der Intervention im Sinne der Anwendung von „Mechanosensitizern“ in osteoporotischen Zellen untersucht. Hierbei wird eine Kombination von Reportergensystemen und neu etablierten Mausmodellen angewandt, die weiterhin die enge Vernetzung der Partner in Ulm, Würzburg und Hamburg erfordert und die Erkenntnisse aus der Mausgenetik nach zellulärer Testung in vitro und an der Maus in vivo in die Frakturheilungsexperimente am Großtier einbringt.