T-Zellrezeptor-Gentransfer zur Konstruktion von Cancer-Testis Antigen-spezifischen T-Zellen für die Behandlung von multiplen Myelomen

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Humane T-Lymphozyten, die gegen Cancer-Testis-(CT)-Antigene gerichtet sind, können potentiell CT-Antigen-positive Myelomzellen erkennen und eliminieren. Die breite klinische Anwendung des adoptiven T-Zelltransfers ist bisher nicht möglich gewesen, weil es nicht bei jedem Patienten gelingt, die CT-Antigen-spezifischen T-Zellen zu isolieren und zu expandieren. Deshalb werden wir in dem beantragten Projekt einen neuen methodischen Ansatz verfolgen, bei dem wir primäre T-Zellpopulationen mit einem CT-Antigen-spezifischen T-Zellrezeptor-Gen retroviral transduzieren. Als genetische Quelle für die CT-Antigen-spezifischen T-Zellrezeptoren (TCRs) dienen HLA Klasse I und II-restringierte T-Zellklone, die eine hohe Peptid-Avidität und eine gute Tumorerkennung aufweisen. In dem beantragten Vorhaben werden T-Zellklone gegen verschiedene CT-Antigene etabliert; hierbei fokussieren wir uns vor allem auf MAGE-C1/C2 und MAGE-A3, welche beim multiplen Myelom häufig und homogen exprimiert werden. Die CT-Antigen-spezifischen TCRs der T-Zellklone werden in retrovirale Vektoren kloniert, die im Rahmen dieses Projektantrages optimiert werden, um eine hohe Expressionsrate in T-Zellen zu erreichen. Primäre T-Zellen werden von gesunden Spendern und Myelompatienten isoliert, mit den TCR-kodierenden Retroviren transduziert und auf ihre Spezifität und Funktionalität geprüft. Das zukünftige klinische Ziel ist der adoptive Transfer von autologen T-Zellen, die durch Gentransfer eines CT-Antigenspezifischen TCRs zu Myelom-reaktiven T-Zellen umgestaltet worden sind.