T-Zellrezeptor-Gentransfer zur Konstruktion von Cancer-Testis Antigen-spezifischen T-Zellen für die Behandlung von multiplen Myelomen

T细胞受体基因转移构建癌睾丸抗原特异性T细胞治疗多发性骨髓瘤

• 批准号: 44335118
• 负责人: Professorin Dr. Helga Bernhard
• 金额: --
• 依托单位: Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) in der Helmholtz-Gemeinschaft
• 依托单位国家: 德国
• 项目类别: Research Grants
• 财政年份: 2007
• 资助国家: 德国
• 起止时间: 2006-12-31 至 2009-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://gepris.dfg.de/gepris/projekt/44335118?language=en
• 关键词: Zellrezeptor; Gentransfer; zur; Konstruktion; von

Humane T-Lymphozyten, die gegen Cancer-Testis-(CT)-Antigene gerichtet sind, können potentiell CT-Antigen-positive Myelomzellen erkennen und eliminieren. Die breite klinische Anwendung des adoptiven T-Zelltransfers ist bisher nicht möglich gewesen, weil es nicht bei jedem Patienten gelingt, die CT-Antigen-spezifischen T-Zellen zu isolieren und zu expandieren. Deshalb werden wir in dem beantragten Projekt einen neuen methodischen Ansatz verfolgen, bei dem wir primäre T-Zellpopulationen mit einem CT-Antigen-spezifischen T-Zellrezeptor-Gen retroviral transduzieren. Als genetische Quelle für die CT-Antigen-spezifischen T-Zellrezeptoren (TCRs) dienen HLA Klasse I und II-restringierte T-Zellklone, die eine hohe Peptid-Avidität und eine gute Tumorerkennung aufweisen. In dem beantragten Vorhaben werden T-Zellklone gegen verschiedene CT-Antigene etabliert; hierbei fokussieren wir uns vor allem auf MAGE-C1/C2 und MAGE-A3, welche beim multiplen Myelom häufig und homogen exprimiert werden. Die CT-Antigen-spezifischen TCRs der T-Zellklone werden in retrovirale Vektoren kloniert, die im Rahmen dieses Projektantrages optimiert werden, um eine hohe Expressionsrate in T-Zellen zu erreichen. Primäre T-Zellen werden von gesunden Spendern und Myelompatienten isoliert, mit den TCR-kodierenden Retroviren transduziert und auf ihre Spezifität und Funktionalität geprüft. Das zukünftige klinische Ziel ist der adoptive Transfer von autologen T-Zellen, die durch Gentransfer eines CT-Antigenspezifischen TCRs zu Myelom-reaktiven T-Zellen umgestaltet worden sind.

人类T细胞抗体，即癌症-睾丸（CT）-抗原检测试剂盒，具有清除和消除CT-抗原阳性骨髓细胞的潜力。T-Zelltransfer的早期临床应用并不太好，因为CT-抗原-特异性T-Zelltransfer不能单独应用于患者，也不能扩展。我们将韦尔登引入一个新的抗逆转录病毒方法的项目中，并通过一种CT-抗原-特异性的T-Zellrezeptor-Gen逆转录病毒转化来进行T-Zellpopulationen的初步研究。在遗传学上，T细胞特异性抗原（TCR）与HLA Ⅰ类和Ⅱ类抑制性T细胞克隆的结合，产生了一种高亲和力的肽和一种高亲和力的肿瘤抑制剂。T-Zellklone检测CT-抗原的稳定性;我们重点观察了MAGE-C1/C2和MAGE-A3的相关性，结果显示多种骨髓细胞均具有相同的表达。T-Zellen韦尔登的CT-抗原特异性TCR在逆转录病毒治疗中的作用是克隆性的，在最佳治疗方案中的作用是韦尔登的高表达率。Primäre T-Zellen韦尔登通过使用TCR-kodierenden Retroviren transduziert和auf ihre Spezifität和Funktionalität进行移植，从而实现了消耗和骨髓移植。T-Zellen的过继移植是一个非常重要的临床试验，通过移植一种CT-antigen特异性TCR到骨髓再生的T-Zellen中可以获得沃登。