The role of reactive sulfur species on myocardial ischemic stress resistance

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ミトコンドリアは細胞内におけるエネルギー産生器官として知られている。とりわけ心臓はミトコンドリア由来エネルギーへの依存度が高い組織であり、ミトコンドリア機能は心臓頑健性維持を考えるうえで重要である。最近、ミトコンドリア機能を維持する機構として、硫黄原子が複数連なった超硫黄分子が重要であることが示されてきている。そこで、本研究では内因性の超硫黄分子生成酵素であるシステイニルアミノアシル転移RNA合成酵素（CARS2）に注目し、その心臓頑健性維持における役割について解析を行ってきた。本年度は、CARS2ヘテロ欠損マウスに心筋梗塞（MI）モデルを適用し、心筋慢性虚血に対するCARS2の役割について解析を行った。CARS2ヘテロ欠損マウスでは、野生型マウスと比較してMIモデルによって誘発される心不全が顕著に増悪することを明らかにした。この結果は、CARS2が心筋の虚血ストレス耐性において重要であり、CARS2の活性化および超硫黄分子の投与が新たな心不全治療戦略となりうる可能性を示唆している。また、申請者は以前の研究で、CARS2ヘテロ欠損マウスが心筋の虚血再灌流（I/R）ストレスに対しても脆弱になることを明らかにした。さらに超硫黄分子ドナーを投与することによってI/Rストレスを軽減できることも明らかにした。MIモデルにおける病態形成は、主に虚血によるエネルギー代謝不全に起因するものと考えられる一方で、I/Rモデルにおける病態形成は再灌流による酸化ストレスに起因するものと考えられる。したがって、CARS2は虚血によるエネルギー代謝不全にも再灌流による酸化ストレスにも関与しうる可能性が示された。本研究により、CARS2や超硫黄分子は虚血による心不全病態に対して重要な役割を果たすことが示され、有効な心不全治療薬のターゲットになりうることが期待される。