トリプレットリピート病におけるリピート伸長機構の解明と制御

三联体重复疾病中重复延伸机制的阐明和控制

• 批准号: 24890110
• 负责人: 中森 雅之
• 金额: $ 1.91万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012-08-31 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24890110/
• 关键词: 筋強直性ジストロフィー; トリプレットリピート; リピート不安定性; ハンチントン病

筋強直性ジストロフィー症やハンチントン病など、トリプレットリピート病の３塩基繰り返し配列（リピート）は、世代を経るごとに、また年齢とともに伸長する傾向（リピート不安定性, repeat instability）があり、リピートが長いほど重症となる。こうしたリピート不安定性を制御することは治療的観点からも重要であるが、その詳細な機構はいまだ解明されていない。われわれは、800ものCTG・CAGリピートをもつ転写誘導細胞モデルに、リピート結合性低分子化合物を投与して、そのリピート不安定性をsmall-pool PCR およびSouthern blot法で解析した。この結果、リピート結合性低分子化合物によりCTG・CAGリピートの不安定性が変化することを見出した。これまでにリピート不安定性はDNAの複製に伴い起こるものとされてきたが、本研究結果は、リピート配列がRNAに転写される際にslip-stranded DNAが生成され、これがリピート不安定性に関与するという、Transcription-induced repeat instability説を支持するものである。このことは、トリプレットリピート病での罹患組織であり、DNA複製の乏しい脳細胞や筋細胞でも、Transcription-induced repeat instability機構を制御すればリピート不安定性に対する治療介入が可能であることを示唆している。

在产生过程（重复不稳定）的情况下，三元组重复疾病的三重重复序列（重复）重复疾病（例如肌发育症和亨廷顿疾病）往往会随着年龄的增长（重复不稳定）而增长，重复的时间越长，病情就越严重。从治疗的角度来看，控制这种重复不稳定性很重要，但其详细机制尚未澄清。我们对具有多达800 CTG-CAG重复序列的转录诱导的细胞模型施用了重复结合的小分子化合物，并通过小型PCR和Southern印迹方法分析了重复不稳定性。结果，发现由于重复结合的小分子化合物而改变了CTG和CAG重复的不稳定性。到目前为止，人们认为重复不稳定性在DNA复制中发生，但是这项研究的结果支持转录引起的重复不稳定性理论，当重复序列转录到RNA中时，会产生滑移链的DNA，这与重复不稳定性有关。这表明，即使在受三重动物重复疾病影响的组织中，脑细胞和DNA复制较差的肌肉细胞也可以用于控制转录引起的重复不稳定机制。

项目成果

脳２１

大脑 21

• 发表时间: 2014
• 作者: 岡本秀彦;武田憲昭;日比野浩;任書晃;倉智嘉久;森望;宮下武憲;稲本隆平;松原あい;星川広史;松永達雄;大島一男;土井勝美;西池季隆;北原糺;今井貴夫;佐藤豪;堀井新;佐藤崇;肥塚泉;宇野敦彦;大崎康宏;東貴弘;石川保幸;山岸覚;鈴木育浩;前田光代;田口明彦;臼井紀好;馬場明道;村山繁雄
• 通讯作者: 村山繁雄

トリプレットリピート病におけるリピート長の制御

三重重复疾病中重复长度的控制

• 发表时间: 2013
• 作者: 長谷川 孝一;白石 千夏; 藤原 一志郎 ;吉川 和明;青木友浩;A Yamashita;Kimura T.;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの治療戦略

强直性肌营养不良的治疗策略

• 发表时间: 2016
• 期刊: 医学のあゆみ
• 作者: 中森雅之;高橋正紀
• 通讯作者: 高橋正紀

筋疾患のみかた・考え方

如何理解和思考肌肉疾病

• 发表时间: 2013
• 作者: 藤原 一志郎;長谷川 孝一;吉川 和明;Hayashi T;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之