トリプレットリピート病のリピート長変動機構解明とリピート短縮治療の基盤確立

阐明三联体重复病的重复长度变异机制并为重复缩短治疗奠定基础

基本信息

项目摘要

トリプレットリピート病は、3塩基繰り返し配列(リピート)の異常伸長が原因となる疾患の総称で、ハンチントン病など多くの神経難病が含まれる。これら疾患では、伸長したリピートが長いほど重症となるほか、リピート長は一定ではなく、変動することが知られている。トリプレットリピート病のリピート長変動には、伸長リピートが形成するslipped strand構造に対するDNA修復エラーが関与すると考えられているが、詳細なメカニズムは長らく解明されていない。これまでの検討により申請者は、核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン(NA)がCAGリピートによるslipped strand構造に結合して、ポリメラーゼδ(polδ)複合体によるリピート伸長を抑制し、さらにDNA修復蛋白によるslipped strand DNA切断を調整してリピートが短縮する可能性を見出した。今年度は、疾患の重症度に影響する一塩基多型(SNP)をもつDNA修復蛋白を精製した。それぞれのリコンビナント蛋白をもちいて、ゲルシフトアッセイ(EMSA)によりslipped strand DNAへの結合性を、in vitro repair assayによりslipped strand構造修復機能を解析した。この結果、DNA修復蛋白の標的DNA結合性、slipped strand構造修復に影響を及ぼすSNPを特定した。トリプレットリピート病では、同一患者でも組織によってリピートの長さが異なるほか、リピート伸長のしやすさも組織ごとに大きく変わる。今年度は患者由来骨格筋および脳組織でのトランスクリプトーム解析により、リピート長変動に影響するDNA修復遺伝子の同定も行った。
ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー は ト disease, 3 salt base Qiao り return し match column (リ ピ ー ト) の abnormal elongation が reason と な る disorders の 総 で, ハ ン チ ン ト ン disease な ど more く の god が 経 difficult disease including ま れ る. こ れ ら disorders で は, elongation し た リ ピ ー ト が long い ほ ど intensive と な る ほ か, リ ピ ー ト long は certain で は な く, - す る こ と が know ら れ て い る. ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト disease の リ ピ ー ト long - move に は, elongation リ ピ ー ト が form す る slipped strand structure に す seaborne る DNA repair エ ラ ー が masato and す る と exam え ら れ て い る が, detailed な メ カ ニ ズ ム は long ら く interpret さ れ て い な い. Beg に こ れ ま で の 検 よ り applicants は, nucleic acid targets low molecular ナ フ チ リ ジ ン ア ザ キ ノ ロ ン (NA) が the CAG リ ピ ー ト に よ る slipped Strand structure に with し て, ポ リ メ ラ ー ゼ delta (pol delta) complex に よ る リ ピ ー ト elongation, さ を inhibit し ら に DNA repair protein に よ る slipped cut strand DNA を adjustment し て リ ピ ー ト が shortening す る を likely see a し た. This year, に, the severity of diseases に affects する, SNP を, する, を, DNA repair protein を, and the refinement of <s:1> た. そ れ ぞ れ の リ コ ン ビ ナ ン ト protein を も ち い て, ゲ ル シ フ ト ア ッ セ イ (EMSA) に よ り slipped strand DNA へ の associativity を, the in vitro repair assay に よ り slipped strand structure repair function analytical し を た. The results of <s:1> <e:1>, the DNA binding property of DNA repair proteins to the target, the influence of に on the construction repair of slipped strand on を and the specific <s:1> た of ぼすSNPを. ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト disease で は, patients with the same で も organization に よ っ て リ ピ ー ト の long さ が different な る ほ か, リ ピ ー ト elongation の し や す さ も organization ご と に big き く - わ る. Our は origin in patients with skeletal muscle お よ び 脳 organization で の ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing に よ り, リ ピ ー ト long - the influencing す に る traces of DNA repair 伝 son の with fixed line も っ た.

项目成果

期刊论文数量(14)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
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专利数量(0)
筋強直性ジストロフィーの中枢神経病態
强直性肌营养不良的中枢神经系统病理学
  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yuki Ito;Shuko Takeda;Tsuneo Nakajima;Akane Oyama;Hikari Takeshita;Kunihiro Miki;Yoichi Takami;Yasushi Takeya;Hiromi Rakugi;Ryuichi Morishita.;仁井見 英樹;稲城玲子;高阪真路;中森雅之
  • 通讯作者:
    中森雅之
神経疾患研究の現状の課題と展望(2)筋疾患
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
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  • 通讯作者:
    中森雅之
筋ジストロフィー基盤整備「治験」~筋強直性ジストロフィー患者に対するMYD-0124治験~
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    伊藤 祐規;武田 朱公;中嶋 恒男;大山 茜;鷹見 洋一;竹屋 泰;樂木 宏実;森下 竜一;Shinji Kohsaka;中森雅之
  • 通讯作者:
    中森雅之
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Ishigaki;S.;Sobue;G.;中森雅之
  • 通讯作者:
    中森雅之
筋強直性ジストロフィーの治療開発と今後の展望
强直性肌营养不良的治疗进展及未来展望
  • DOI:
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Sato T;Yamano Y.;中森雅之
  • 通讯作者:
    中森雅之
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RNA mis-splicing in myotonic disorders
强直性疾病中的 RNA 错误剪接
  • DOI:
  • 发表时间:
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    高橋 正紀
Agent for treatment of myotonic dystrophy
强直性肌营养不良症治疗剂
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016
  • 期刊:
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  • 作者:
    中森 雅之;秀樹 望月
  • 通讯作者:
    秀樹 望月
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  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
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  • 作者:
    高橋 正紀;穀内 洋介;中田 智彦;坂田 宗平;大崎 裕亮;中森 雅之;木村 紘美;伊藤 英樹;久保田 智哉;進藤 克郎;望月 秀樹;堀江 稔;岡村 康司;大野 欽司
  • 通讯作者:
    大野 欽司
トリプレットリピート病におけるリピート長伸長機構の解明と制御
三联体重复病中重复延伸机制的阐明和控制
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    中森 雅之;Charles Thornton;高橋 正紀;望月 秀樹
  • 通讯作者:
    望月 秀樹

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  • 批准号:
    19K22597
  • 财政年份:
    2019
  • 资助金额:
    $ 10.82万
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  • 财政年份:
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  • 资助金额:
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    04F04861
  • 财政年份:
    2004
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    $ 10.82万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for JSPS Fellows
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