トリプレットリピート病のリピート長変動機構解明とリピート短縮治療の基盤確立

阐明三联体重复病的重复长度变异机制并为重复缩短治疗奠定基础

• 批准号: 21H02839
• 负责人: 中森 雅之
• 金额: $ 10.82万
• 依托单位: Yamaguchi University (2023)Osaka University (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02839/
• 关键词: 筋強直性ジストロフィー; ハンチントン病; トリプレットリピート; リピート不安定性; 核酸標的低分子; 脊髄小脳失調症

トリプレットリピート病は、３塩基繰り返し配列（リピート）の異常伸長が原因となる疾患の総称で、ハンチントン病など多くの神経難病が含まれる。これら疾患では、伸長したリピートが長いほど重症となるほか、リピート長は一定ではなく、変動することが知られている。トリプレットリピート病のリピート長変動には、伸長リピートが形成するslipped strand構造に対するDNA修復エラーが関与すると考えられているが、詳細なメカニズムは長らく解明されていない。これまでの検討により申請者は、核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）がCAGリピートによるslipped strand構造に結合して、ポリメラーゼδ(polδ)複合体によるリピート伸長を抑制し、さらにDNA修復蛋白によるslipped strand DNA切断を調整してリピートが短縮する可能性を見出した。今年度は、疾患の重症度に影響する一塩基多型（SNP）をもつDNA修復蛋白を精製した。それぞれのリコンビナント蛋白をもちいて、ゲルシフトアッセイ(EMSA)によりslipped strand DNAへの結合性を、in vitro repair assayによりslipped strand構造修復機能を解析した。この結果、DNA修復蛋白の標的DNA結合性、slipped strand構造修復に影響を及ぼすSNPを特定した。トリプレットリピート病では、同一患者でも組織によってリピートの長さが異なるほか、リピート伸長のしやすさも組織ごとに大きく変わる。今年度は患者由来骨格筋および脳組織でのトランスクリプトーム解析により、リピート長変動に影響するDNA修復遺伝子の同定も行った。

The causes of abnormal elongation of the brain include various diseases, such as brain damage, brain damage, and brain damage. The disease is severe, the disease is severe, the disease is severe, The length of the DNA repair was changed, and the length of the DNA repair was changed. This study revealed the possibility that applicants could inhibit elongation of nucleic acid target molecules by sliding strand structure, binding, and regulation of DNA repair protein by sliding strand DNA cleavage. This year, the severity of the disease affects the purification of DNA repair proteins by a single SNP. All kinds of slipped strand DNA binding, in vitro repair assay, slipped strand structural repair function analysis. The results showed that DNA binding activity of target DNA repair proteins, slipped strand structure repair and SNP specificity were affected. The disease is caused by a variety of factors. This year, the patient's DNA repair genes are affected by changes in the structure of the tissue.

项目成果

筋強直性ジストロフィーの中枢神経病態

强直性肌营养不良的中枢神经系统病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Ito;Shuko Takeda;Tsuneo Nakajima;Akane Oyama;Hikari Takeshita;Kunihiro Miki;Yoichi Takami;Yasushi Takeya;Hiromi Rakugi;Ryuichi Morishita.;仁井見 英樹;稲城玲子;高阪真路;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

神経疾患研究の現状の課題と展望（2）筋疾患

神经系统疾病研究现状及展望（二）肌肉疾病

• 发表时间: 2021
• 期刊: Clinical Neuroscience
• 作者: 青木吉嗣;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋ジストロフィー基盤整備「治験」～筋強直性ジストロフィー患者に対するMYD-0124治験～

肌营养不良基础设施开发“临床试验” - MYD-0124针对强直性肌营养不良患者的临床试验 -

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 祐規;武田 朱公;中嶋 恒男;大山 茜;鷹見 洋一;竹屋 泰;樂木 宏実;森下 竜一;Shinji Kohsaka;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの治療開発―基礎研究から臨床試験へ

强直性肌营养不良的治疗开发 - 从基础研究到临床试验

• 发表时间: 2021
• 作者: Ishigaki;S.;Sobue;G.;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの治療開発と今後の展望

强直性肌营养不良的治疗进展及未来展望

• 发表时间: 2020
• 作者: Sato T;Yamano Y.;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之