トリプレットリピート病のリピート長変動機構解明とリピート短縮治療の基盤確立

阐明三联体重复病的重复长度变异机制并为重复缩短治疗奠定基础

• 批准号: 21H02839
• 负责人: 中森 雅之
• 金额: $ 10.82万
• 依托单位: Yamaguchi University (2023)Osaka University (2021-2022)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02839/
• 关键词: 筋強直性ジストロフィー; ハンチントン病; トリプレットリピート; リピート不安定性; 核酸標的低分子; 脊髄小脳失調症

トリプレットリピート病は、３塩基繰り返し配列（リピート）の異常伸長が原因となる疾患の総称で、ハンチントン病など多くの神経難病が含まれる。これら疾患では、伸長したリピートが長いほど重症となるほか、リピート長は一定ではなく、変動することが知られている。トリプレットリピート病のリピート長変動には、伸長リピートが形成するslipped strand構造に対するDNA修復エラーが関与すると考えられているが、詳細なメカニズムは長らく解明されていない。これまでの検討により申請者は、核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）がCAGリピートによるslipped strand構造に結合して、ポリメラーゼδ(polδ)複合体によるリピート伸長を抑制し、さらにDNA修復蛋白によるslipped strand DNA切断を調整してリピートが短縮する可能性を見出した。今年度は、疾患の重症度に影響する一塩基多型（SNP）をもつDNA修復蛋白を精製した。それぞれのリコンビナント蛋白をもちいて、ゲルシフトアッセイ(EMSA)によりslipped strand DNAへの結合性を、in vitro repair assayによりslipped strand構造修復機能を解析した。この結果、DNA修復蛋白の標的DNA結合性、slipped strand構造修復に影響を及ぼすSNPを特定した。トリプレットリピート病では、同一患者でも組織によってリピートの長さが異なるほか、リピート伸長のしやすさも組織ごとに大きく変わる。今年度は患者由来骨格筋および脳組織でのトランスクリプトーム解析により、リピート長変動に影響するDNA修復遺伝子の同定も行った。

ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー は ト disease, 3 salt base Qiao り return し match column (リ ピ ー ト) の abnormal elongation が reason と な る disorders の 総 で, ハ ン チ ン ト ン disease な ど more く の god が 経 difficult disease including ま れ る. こ れ ら disorders で は, elongation し た リ ピ ー ト が long い ほ ど intensive と な る ほ か, リ ピ ー ト long は certain で は な く, - す る こ と が know ら れ て い る. ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト disease の リ ピ ー ト long - move に は, elongation リ ピ ー ト が form す る slipped strand structure に す seaborne る DNA repair エ ラ ー が masato and す る と exam え ら れ て い る が, detailed な メ カ ニ ズ ム は long ら く interpret さ れ て い な い. Beg に こ れ ま で の 検 よ り applicants は, nucleic acid targets low molecular ナ フ チ リ ジ ン ア ザ キ ノ ロ ン (NA) が the CAG リ ピ ー ト に よ る slipped Strand structure に with し て, ポ リ メ ラ ー ゼ delta (pol delta) complex に よ る リ ピ ー ト elongation, さ を inhibit し ら に DNA repair protein に よ る slipped cut strand DNA を adjustment し て リ ピ ー ト が shortening す る を likely see a し た. This year, に, the severity of diseases に affects する, SNP を, する, を, DNA repair protein を, and the refinement of <s:1> た. そ れ ぞ れ の リ コ ン ビ ナ ン ト protein を も ち い て, ゲ ル シ フ ト ア ッ セ イ (EMSA) に よ り slipped strand DNA へ の associativity を, the in vitro repair assay に よ り slipped strand structure repair function analytical し を た. The results of <s:1> <e:1>, the DNA binding property of DNA repair proteins to the target, the influence of に on the construction repair of slipped strand on を and the specific <s:1> た of ぼすSNPを. ト リ プ レ ッ ト リ ピ ー ト disease で は, patients with the same で も organization に よ っ て リ ピ ー ト の long さ が different な る ほ か, リ ピ ー ト elongation の し や す さ も organization ご と に big き く - わ る. Our は origin in patients with skeletal muscle お よ び 脳 organization で の ト ラ ン ス ク リ プ ト ー ム parsing に よ り, リ ピ ー ト long - the influencing す に る traces of DNA repair 伝 son の with fixed line も っ た.

项目成果

筋強直性ジストロフィーの中枢神経病態

强直性肌营养不良的中枢神经系统病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Ito;Shuko Takeda;Tsuneo Nakajima;Akane Oyama;Hikari Takeshita;Kunihiro Miki;Yoichi Takami;Yasushi Takeya;Hiromi Rakugi;Ryuichi Morishita.;仁井見 英樹;稲城玲子;高阪真路;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

神経疾患研究の現状の課題と展望（2）筋疾患

神经系统疾病研究现状及展望（二）肌肉疾病

• 发表时间: 2021
• 期刊: Clinical Neuroscience
• 作者: 青木吉嗣;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋ジストロフィー基盤整備「治験」～筋強直性ジストロフィー患者に対するMYD-0124治験～

肌营养不良基础设施开发“临床试验” - MYD-0124针对强直性肌营养不良患者的临床试验 -

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 祐規;武田 朱公;中嶋 恒男;大山 茜;鷹見 洋一;竹屋 泰;樂木 宏実;森下 竜一;Shinji Kohsaka;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの治療開発―基礎研究から臨床試験へ

强直性肌营养不良的治疗开发 - 从基础研究到临床试验

• 发表时间: 2021
• 作者: Ishigaki;S.;Sobue;G.;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの治療開発と今後の展望

强直性肌营养不良的治疗进展及未来展望

• 发表时间: 2020
• 作者: Sato T;Yamano Y.;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之