トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発

通过缩短重复序列开发三联体重复疾病的基本治疗方法

• 批准号: 19K22597
• 负责人: 中森 雅之
• 金额: $ 4.16万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Challenging Research (Exploratory)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-06-28 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K22597/
• 关键词: ハンチントン病; トリプレットリピート; 脊髄小脳失調症; DRPLA; 歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症; 核酸標的低分子; 筋強直性ジストロフィー

遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。これまでに、トリプレットリピート病モデルマウスにおいて、CAG slip-out特異的核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）の脳室内持続的による伸長リピート短縮を実証したほか、リピート長依存的にマウス脳組織で発現が変動した遺伝子群も同定している。今年度は、申請者が確立したトリプレットリピート病モデル細胞において、siRNAを用いてこれら遺伝子を個別に長期間knock downした上で、リピート長変動を検証した。遺伝子発現抑制後のリピート長変化をみることで、リピート長依存的に発現変動がみられた遺伝子の中から、リピート結合分子によるリピート短縮に関与するものを同定した。

The abnormal elongation of the three basic diseases is caused by the disease, CAG disease (HD), spinal disorder, CTG disease, and the treatment of progressive diseases. The disease, abnormal elongation, mRNA and protein damage, the cause of the load, the long and severe tendency. The characteristics of the disease are different, and the symptoms are different. This study aims to develop a radical therapy for the disease by normalizing abnormal elongation and shortening. The expression of a nucleic acid target specific for CAG slip-out in the presence of a nucleic acid molecule is called a "nucleic acid target." This year, the applicant has established a long-term knock down on the cell, siRNA use, and long-term detection. The expression of the gene is dependent on the expression of the gene.

项目成果

トリプレットリピート病の革新的遺伝子治療

三联体重复疾病的创新基因疗法

• 发表时间: 2020
• 作者: Ichinose Masakazu;Nishimura Masaharu;Akimoto Manabu;Kurotori Yasuhiro;Zhao Yihua;de la Hoz Alberto;Mishima Michiaki;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

Therapeutic approach for myotonic dystrophy: Recent advances in translational research

强直性肌营养不良的治疗方法：转化研究的最新进展

• DOI: 10.1111/ncn3.12499
• 发表时间: 2022
• 期刊: Neurology and Clinical Neuroscience
• 影响因子: 0.4
• 作者: Ochiai Y;Uchida Y;Tachikawa M;Couraud PO;Terasaki T.;Nakamori Masayuki
• 通讯作者: Nakamori Masayuki

分子病態と先端治療開発ー筋強直性ジストロフィー

分子病理学和先进治疗方法开发——强直性肌营养不良

• 发表时间: 2022
• 期刊: 医学と薬学
• 作者: Li H;Okada H;Suzuki S;Sakai K;Ichinohe N;Goto Y;Okada T;Inoue K.;Yosuke Togashi;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋強直性ジストロフィーの中枢神経病態

强直性肌营养不良的中枢神经系统病理学

• 发表时间: 2021
• 作者: Yuki Ito;Shuko Takeda;Tsuneo Nakajima;Akane Oyama;Hikari Takeshita;Kunihiro Miki;Yoichi Takami;Yasushi Takeya;Hiromi Rakugi;Ryuichi Morishita.;仁井見 英樹;稲城玲子;高阪真路;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之

筋ジストロフィー基盤整備「治験」～筋強直性ジストロフィー患者に対するMYD-0124治験～

肌营养不良基础设施开发“临床试验” - MYD-0124针对强直性肌营养不良患者的临床试验 -

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊藤 祐規;武田 朱公;中嶋 恒男;大山 茜;鷹見 洋一;竹屋 泰;樂木 宏実;森下 竜一;Shinji Kohsaka;中森雅之
• 通讯作者: 中森雅之