トリプレットリピート病のリピート短縮による根源的治療法の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

遺伝子上の３塩基繰り返し配列の異常伸長が原因のトリプレットリピート病には、CAGリピートによるハンチントン病（HD）や脊髄小脳失調症、CTGリピートによる筋強直性ジストロフィーなどがあり、いずれもが根本的治療法のない進行性の難病である。これらの疾患では、異常伸長リピートから生じるmRNAや蛋白が障害を引き起こしており、負荷の原因となるリピート長が長いほど、重症となる傾向がある。またもう一つの特徴として、これら疾患の多くではリピート長が一定ではなく、年齢とともに伸長して症状の進行に寄与する。本研究では、こうした異常伸長リピートを短縮誘導して正常化するというこれまで試みられたことのない革新的アプローチで、トリプレットリピート病の根本的治療法開発を目指している。これまでに、トリプレットリピート病モデルマウスにおいて、CAG slip-out特異的核酸標的低分子ナフチリジンアザキノロン（NA）の脳室内持続的による伸長リピート短縮を実証したほか、リピート長依存的にマウス脳組織で発現が変動した遺伝子群も同定している。今年度は、申請者が確立したトリプレットリピート病モデル細胞において、siRNAを用いてこれら遺伝子を個別に長期間knock downした上で、リピート長変動を検証した。遺伝子発現抑制後のリピート長変化をみることで、リピート長依存的に発現変動がみられた遺伝子の中から、リピート結合分子によるリピート短縮に関与するものを同定した。