T細胞活性化の時空間的制御の解析

T细胞激活的时空控制分析

• 批准号: 24249030
• 负责人: 斉藤 隆
• 金额: $ 10.65万
• 依托单位: The Institute of Physical and Chemical Research
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2012
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2012 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-24249030/
• 关键词: 抗原認識; シグナル伝達; ミクロクラスター; 免疫シナプス; イメージング解析

T細胞の活性化は、副刺激シグナルによって正に負に制御されている。特に負の制御は、活性化が過剰になり自己免疫疾患にならないようにフィードバック制御として重要な役割を果たす。抑制受容体として重要なPD-1によるT細胞活性化のダイナミックな抑制制御のメカニズムを解析した。T細胞活性化は、TCRミクロクラスターによって誘導されることを明らかにしてきたが、抑制受容体PD-1は、T細胞活性化に伴ってTCRミクロクラスターと共存し、TCRがcSMACを作ると、PD-1もCD28と同様にcSMAC(CD310w領域)に集結した。PD-1は活性化に伴ってリン酸化され、SHP2をリクルートしてTCRミクロクラスターに集結したTCR直下のシグナル分子の脱リン酸化を誘導した。PD-1による活性化抑制がTCRミクロクラスターに共存することが必須かを解析するために、細胞外領域の長さを変えた種々のPD1変異分子を作製発現させて、その局在と機能を解析した。細胞外領域の大きな分子は、TCRミクロクラスターとも共存できず、SHP-2をリクルートせず抑制活性を持たなかったのにたいして、Igドメインが2つまでの小さな分子では、ミクロクラスターに存在しSHP-2をリクルートして、活性化抑制を示した。このPD-1ミクロクラスターを介した活性化抑制を、より生理的条件下で誘導されているか、を解析した。抗原ペプチドにて頻回免疫したマウスのT細胞は、PD1を高発現し、抗原刺激への反応が抑制されたアナジー状態にある。PD-L1存在下で刺激するとPD-1はTCRミクロクラスターに局在し、SHP-2をリクルートして活性化抑制をするが、抗PD-L1抗体でブロックすると、ミクロクラスター局在も抑制活性も見られなくなった。これらより、PD-1は活性化にともなってダイナミックに動態し、PD-1がミクロクラスターに存在することによってSHP2を介して、PD-1によるT細胞活性化の抑制制御に重要であることが判明した。

T cell <s:1> activation, secondary stimulation シグナ によって によって positive に negative に control されて る る. Special に negative の suppression は, activeness が turning に な り himself immune disorders に な ら な い よ う に フ ィ ー ド バ ッ ク suppression と し て important な "を cut fruit た す. Inhibit the capacity of body と し て important な PD - 1 に よ る T cell activation の ダ イ ナ ミ ッ ク な inhibit suppression の メ カ ニ ズ ム を parsing し た. T cell activation は, TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に よ っ て induced さ れ る こ と を Ming ら か に し て き た が は, PD, inhibit the body - 1 T cell activation に with っ て TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー と coexistence し, TCR が cSMAC を as る と, PD - 1 も CD28 と with others に cSMAC (CD310w field) Youdaoplaceholder0 gathers on た. PD - 1 は activeness に with っ て リ ン acidification さ れ, SHP2 を リ ク ル ー ト し て TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に rally し た TCR straight down の シ グ ナ ル molecular の リ off ン acidification induced し を た. PD - 1 に よ る activeness inhibit が TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に coexistence す る こ と が must か を parsing す る た め に, long extracellular domain の さ を - え た kind 々 の PD1 - different molecular を cropping 発 now さ せ て, そ の bureau in analytical し と function を た. Extracellular domain の big き な molecular は, TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー と も coexistence で き ず, SHP - 2 を リ ク ル ー ト せ ず inhibitory activity を hold た な か っ た の に た い し て, Ig ド メ イ ン が 2 つ ま で の small さ な molecular で は, ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に exist し SHP - 2 を リ ク ル ー ト し て, active suppression を shown し た. こ の PD - 1 ミ ク ロ ク ラ ス タ ー を interface し た activeness を, よ り physiological conditions で induced さ れ て い る か, を analytic し た. Antigen ペ プ チ ド に て frequency back to immune し た マ ウ ス の t-cell は, PD1 を high 発 し now, antigen stimulation へ の anti 応 が inhibit さ れ た ア ナ ジ ー state に あ る. で stimulus in the presence of PD - L1 す る と PD - 1 は TCR ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に bureau in し, SHP - 2 を リ ク ル ー ト し て activeness inhibit を す る が, PD - L1 antibody で ブ ロ ッ ク す る と, ミ ク ロ ク ラ ス タ ー bureau in も inhibitory activity も see ら れ な く な っ た. こ れ ら よ り は activeness, PD - 1 に と も な っ て ダ イ ナ ミ ッ ク に dynamic し, PD - 1 が ミ ク ロ ク ラ ス タ ー に exist す る こ と に よ っ て SHP2 を interface し て, PD - 1 に よ る T cell activation の inhibit suppression に important で あ る こ と が.at し た.

项目成果

Spatiotemporal regulation of T cell activation and co-stimulation

T 细胞激活和共刺激的时空调节

• 发表时间: 2012
• 作者: Saito;T.
• 通讯作者: T.